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...Willをお気に入りに追加 ...Willのリンク #bf Amazon.co.jp ウィジェット ...Willの報道 アニメーション処理が話題になったアドベンチャー『Will (THE DEATH TRAP II)』 - AKIBA PC Hotline! 「写真送って報酬」に注意 リードのWill誇大広告(共同通信) - Yahoo!ニュース - Yahoo!ニュース カーシェアリングプラットフォーム「Will-MoBi」において不動産事業者などに向けたコミュニティ型の追加機能を開発、サービス提供を開始 - PR TIMES 『WiLL』出版社に賠償命令 安田純平さんの名誉を毀損(週刊金曜日) - Yahoo!ニュース - Yahoo!ニュース 株式会社MAKOTO WILL、一般社団法人シェアリングエコノミー協会・東北支部長に代表菅野 永が就任 - PR TIMES トヨタのWiLL Viは、馬車をモチーフとした遊びゴコロ満載のパーソナルセダン【ネオ・クラシックカー・グッドデザイン太鼓判「個性車編」第15回】 | clicccar.com - clicccar.com(クリッカー) TK from 凛として時雨、ニューシングル『will-ill』10月リリース ベストアルバム収録内容も明らかに(Billboard JAPAN) - Yahoo!ニュース - yahoo.co.jp cherry chill will.による写真展「ALL I NEED IS ONE MOMENT」、大阪展が7月30日より開催 - TOWER RECORDS ONLINE - TOWER RECORDS ONLINE Willを起点とするスタートアップ企業支援事業始動 - PR TIMES ENEOS株式会社との資本業務提携について - PR TIMES Will Smart、バス共同経営事業者向けデータ活用オンラインセミナー開催決定!【2021年4月8日(木)14時~】 - PR TIMES 若者が「キャリアデザイン」を知るサイト WILLキャリッジ - 東京都 横浜シティ・エア・ターミナルにWill Smartの「バス運行情報統合・表示システム」を導入 - PR TIMES 成功とは言いがたい異業種合同プロジェクトの「WiLL」! それでもトヨタが残した3台の功績とは - WEB CARTOP LIQUIDROOM(リキッドルーム)|プロジェクト「We will meet again」メッセージTシャツ - TOWER RECORDS ONLINE - TOWER RECORDS ONLINE WILL-O 、2021年1月末を最後に現体制での活動終了(コメントあり) - ナタリー トヨタ WiLL Viが超短命に終わった理由【偉大な生産終了車】 - ベストカーWeb Will Smart、半導体・液晶業界向けにAIビジョンソリューションを解説するオンラインセミナーを7月15日に開催いたします! - PR TIMES リモートワーク時代を乗り切る、“社員のエンゲージメント”を育む「WiLL Partner」リリース! - PR TIMES 【やんちゃなトヨタ】異業種とのコラボで誕生した「WiLL Vi」は常識破りのデザインだった(その9) - Webモーターマガジン - motormagazine.co.jp 『WILL-being for WORLD』「働く」「遊ぶ」「学ぶ」「暮らす」を通じて、人生に何度も well-being を。 - PR TIMES 「Will」と「Going to」の違いと使い分け - USフロントライン 【ディンゴ Jフェリー WiLLサイファ…】志半ばで消えた「ざんねんなクルマ」を買うには!? - ベストカーWeb 感情を定量分析するサービス「LIFE WILL」を開発自身の感情からWell-beingになれる住まいをレコメンド - PR TIMES Will Smartが提供する“カーシェア・オールインワン・プラットフォーム”「Will-MoBi(ウィル・モビ)」サービス開始 - PR TIMES 株式会社MAKOTO WILLのプレスリリース|PR TIMES - PR TIMES 【やんちゃなトヨタ】WiLL サイファはヘルメットやカプセルがモチーフ!?(その11) - Webモーターマガジン - motormagazine.co.jp 【やんちゃなトヨタ】WiLLプロジェクト第2弾、「VS」のデザインコンセプトはステルス戦闘機(その10) - Webモーターマガジン - motormagazine.co.jp 一般社団法人at Will Workのプレスリリース|PR TIMES - PR TIMES 『WILL 素晴らしき世界』レビュー、手紙の文章を入れ替えて運命を変えるアドベンチャー - IGN JAPAN Will you…?はyesが前提 プレッシャー与えることも|NIKKEI STYLE - 日本経済新聞 リクルートの「Will Can Must」がキーポイント 現代社会で“生き甲斐”を作るにはどうしたらいいか - ログミー クイーンの2大名曲「We Will Rock You」と「We Are The Champions」の15の事実 - https //www.udiscovermusic.com/ 「自由意志」は存在する(ただし、ほんの0.2秒間だけ):研究結果 - WIRED.jp ...Willとは ...Willの41%は鍛錬で出来ています。...Willの29%は理論で出来ています。...Willの17%は陰謀で出来ています。...Willの13%は月の光で出来ています。 ...Will@ウィキペディア ...Will Amazon.co.jp ウィジェット 掲示板 名前(HN) カキコミ すべてのコメントを見る ページ先頭へ ...Will このページについて このページは...Willのインターネット上の情報を集めたリンク集のようなものです。ブックマークしておけば、日々更新される...Willに関連する最新情報にアクセスすることができます。 情報収集はプログラムで行っているため、名前が同じであるが異なるカテゴリーの情報が掲載される場合があります。ご了承ください。 リンク先の内容を保証するものではありません。ご自身の責任でクリックしてください。
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【名前】ミィル 【種族】妖精 【二つ名】 風に揺られる瀟洒な妖精 【危険度】中 【人間友好度】中 【主な活動場所】不明 【能力】 風を扱う程度の能力 元々は妖精の集落に住んでいた普通の妖精。 ふとした好奇心から近くに住んでいる魔法使いと交流を持ち、魔法を教わっていた。 ある時、彼女が住んでいた集落に妖怪が襲いかかる。 その時に彼女は妖精の友達を庇いながら魔法を使って応戦をしたが、それがきっかけとなり集落からは異端扱いを受け今度は集落の妖精から攻撃を受けてしまう。 辛くもその場から逃げ出すことには成功したものの、仲間に裏切られたと言う思いは彼女の心を強く傷付けトラウマとなってしまう。 心身共にボロボロとなっていた彼女を、たまたま外出中だった咲夜が見つけ紅魔館のメイドとしてスカウトされる。 紅魔館でその才能を開花させ、見事副メイド長として皆に慕われるようにまで上り詰める。 元々強気な性格もあったせいか部下からは姐さんとして敬意を払われ、部下思いの性格から彼女のことを目標とする妖精達も後を絶たなかった。 咲夜からもかなりの信頼を置かれていた為、たまたま紅魔館に迷い込んだとされる人間の子、立石 涼太(翔のこと)の専属メイドとしても働いていた。 だが翔への感情は余り無く、ただ人間は珍しいという程度に見ていなかった 。 だがある時、フランの世話をしている最中にフランが暴走しそれに巻き込まれて大怪我を負ってしまう。 その時に翔によって救出され、それがきっかけで少しだけ翔にも心を開くようになる。 そして、その直後にレミリアから翔の護衛につくようにと暇を出されてしまう。 それからは常に翔と共に行動していたが迷いの竹林で翔が重傷を負ってしまった際に彼女の力を翔に分け与え、そのせいでミィル自身は翔の心の中に住むようになってしまう。 その後、とある事件がきっかけで翔と分離する事が出来たが、そのまま翔と一緒に魔法の森のはずれに住んでいて、時々人里に顔を出す事もあるという。 性格としてはサバサバしたお姉さんタイプ。 ただし初対面の相手には紅魔館直伝の礼儀作法が出てしまうために、彼女をお嬢さんだと勘違いしてしまう人も少なくはないようだ。 慣れた相手には普通に接するため、彼女の変わり具合に驚いてしまう人も多い。 ただ、その真面目さの為に周囲の妖精や人間などからの信頼は厚く、彼女のためにパーティを開いてくれる事もあるかもしれない。 普段は強気で居る事が多いが、一人になると昔のことを思い出してしまうせいか弱気になってしまうこともしばしば。 翔とはお互いに助け合っていて、家族の様に見えることもあるかもしれない。 戦闘では魔法の力を活用し、主に風の力で攻撃を行う。 翔のようにちょこまかと戦うのは苦手らしく力で押して行く戦いを好む。 妖精でありながら彼女の力はなかなかに侮れないものであり、かつては部下を守る為にフランとまともに戦った事すらあるという(もっとも、フランは手加減をしていたかもしれないが) だが、そこまで好戦的な性格ではなく、自分などに関係が無い戦いは行わない主義である。 所持スペル 風符『ブリーズエッジ』 翔のものとは違い、こちらは空中に風のナイフを並べて相手に向けて打ち出すというもの。 使い方次第では咲夜の「ミスディレクション」や「殺人ドール」の様に使うことも出来る為、ミィルがもっとも使うスペルである。 暴風『ストームサーベル』 こちらは翔と同じく、巨大な風の刃を作り出すというもの。 だが翔と違う点は、ミィル自身が風の刃を剣としてブンブン振り回してくる所にある。 面倒な時はとりあえず突っこんでみるもの、彼女の性格がよく現れたスペルであるといえる。 砂嵐『デザートサイクロン』 ミィルオリジナルのスペカ。 横殴りの突風を吹かせ、その風に様々な物を乗せて攻撃をする。 まるでそれが砂漠の砂嵐の様な感じで飛んでくるのでこの名が付けられた。 弾幕は主に横から飛んでくるが、ミィル自身も弾幕を撃つ為に前からの攻撃にも警戒しなければならない。 おまけにミィルの弾幕は風の勢いに押されて軌道が曲がるので注意が必要。 木符『シルフィプレッシャー』 パチュリーから七曜について教わった時に考えたスペル。 一定の場の気圧を高くし、動きを押さえつけるというもの。 相手の動きを抑制できるほか、弾幕の軌道を地上に向けて逸らす事にも使えるのでそこそこ汎用性は高い。が、ミィル自身補助技は好まないので余り使われない。 疾風『ソニックブラスト』 ミィルのラストスペル。 発動時、一定時間ミィルに向かっての弾幕が展開されミィルの周囲に魔力を集中させる。 一定時間後、集めた魔力を強烈に圧縮し前方へと勢い良く撃ち出す事で速度を増し、周囲に強烈なソニックブームを発生させる。 前方に対しては強力な攻撃手段となるが、魔力消費が多いためか多く使うことは無い。 癒符『ヒーリングフェアリー』 大妖精から貰ったスペル。 妖精の癒しが込められていて、使うと一定量体力が回復する。 自分以外の相手に使うと威力はだいぶ落ちてしまう・・・らしい。 護符『フェアリーガード』 大妖精から貰ったスペル。 自然の力を身に纏い、喰らう弾幕の威力を低下させる。 これによって即死級のスペルでも重傷になる程度まで軽減される。 ただし、自分に使う場合と他人に使う場合では軽減できる度合いが違うらしい。
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カード名 レアリティ カテゴリ レベル 詳細説明 ヴァン・ヘルシング WR ソウル 4 【アシスト】使用可能レベルに達すると、以下の効果を発動する。〔小/中/大/特大〕 ▲スピードが上がる〔 成長 〕 ▲敵キャストに一定回数攻撃すると最大HPと最大MPとストレート攻撃力とドロー攻撃力とスピードが上がる ※3回まで成長する【ソウル】巨人召喚 強化双輪陣【モチーフ作品】”小説『吸血鬼ドラキュラ』”より、吸血鬼ハンター【イラスト】西野幸治 / 【CV】森川智之 「不死者よ。その命、神に返すがよい」 Ver5.32-Dの2021年11月1日にて追加されたソウル。 ワンダー部の「 ティンクのおすすめカードパックその5 」購入にて素材を5枚獲得可能(リンク先はワンダー部の販売ページ) 素でスピード特大に加えて、敵キャストに一定回数(6回)攻撃する毎に『HP・MP・SS威力・DS威力・SP』が強化。3回まで成長。 スピードは素で6目盛りほど、最大成長によって+6目盛り相当のスピードが上乗せされる模様。 (合計で12目盛り前後。「五体宝貝 太子元帥」や完成した「先代の魔女アグニ」」くらい) HP7MP15、SS・DSは2目盛りずつの合計6目盛り相当の強化(らしい) アシストカード「金の小判溢れる大臼」のソウル版といった趣の一品。 相性のいいキャストも概ね大臼と相性のいい者と一致するとみていいだろう。 (ヒット数稼ぎが容易・MP補助や撃破ダメージ補助が他の要素で担える等) 両方を採用・完成すればロマンあるステータスになるが、(デスでリセットしないとはいえ)自らナイトメア・キッド的なLv4から育成スタートの育成型にわざわざカスタマイズして見合う戦果を上げられるのかはよく検討したい。 両採用の長所として、自己バフでSSだけでなくDS威力も上がるナイトメア・キッド等だとキャンセルDSやダウン追い打ちDS、緊急時の兵士処理DSなんかが侮れない威力になったりする。 競争相手としてはSSアタッカー向けソウルとして根強い「仕立屋カット&ボビン」が挙がるだろう。 ヴァンはHPやMPといった、盛れるに越したことのないステータスも広く強化できる。SSアタッカーは全体的にMPの燃費が悪いので地味にありがたい。 ただレベル4になってすぐ、育成が進んでいない段階でのステータスはそれなりに開きがある。 ヴァンが1段階目に達するヒット数でカットボビンは完成できる。完成時でもSS威力はカットボビンが上回る。 上記の大臼との同時併用をしつつ「サラマンダーアイドル」の非チャージ連打で強引にカウントを稼ぐムーブも研究されていたりする。これは「紫の魔女の髪飾り」のSS/スキル耐性アップが残り0回を条件にすることへの兼ね合いもある。 「特殊」で時間経過ごとに伸びるのではなく「成長」するソウルゆえ、(「成長」するサポート同様に)+5、MAXになっても基礎のスピード以外の追加で上がる能力は無い。 ブラム・ストーカー作の小説『吸血鬼ドラキュラ』にて登場する人物。 原典では60歳の老学者であり単独で吸血鬼と対決しないが、WLW世界ではどちらかというと後世の影響を受けた諸作品のイメージに寄せられた長髪のイケメンとして描かれている。 彼の持つ武器はアシストカード「不死殺しの銀装備」である。他にも猟銃や小刀も携えているのがうかがえる。 互換ソウル(スピードのみ上昇) レアリティ Lv1 Lv2 Lv3 Lv4 Lv5 Lv6 Lv7 SUPER RARE 怪僧 武蔵坊 十二天将 白虎 黒鉄のハインリヒ WONDER RARE 留玉臣【停止時MP回復速度UP】小さき者の姫マイア【残り時間一定以下でスキル攻撃力UP】南の紅魔女 グリンダ【ブースター使用で一定時間回避距離・兵士防御力UP】鞍馬の番人 僧正房【一定時間ごとに追加でスピードUP】親愛 チェネレントラ【一定時間ごとに追加でスピードUP】 横綱くまごろう【一定時間停止で一定時間スキル攻撃力UP】懐刀 あこぎ&帯刀【WRアシスト1枚発動でSS攻撃力UP】【WRアシスト2枚発動でDS攻撃力UP】撃砕祈願 ウィッチ【WRアシスト1枚発動でSS攻撃力UP】【WRアシスト2枚発動でDS攻撃力UP】紙の踊り子 パピール【LvUP時一定時間スロウ・スタン耐性】 豊穣【LvUP時一定時間リフレッシュ&レジスト】宵の王ヴァンピール【敵キャストに一定回数攻撃で一定時間HP継続回復】糸紡ぎの花嫁 アリア【防具アシスト1枚発動でHP・MP海賊回復】【道具アシスト1枚発動でスキル攻撃力UP】 首領ブラ=コッコ【LvUP時一定時間攻撃力UP※再発動不可】火喰いのプレシデン【防具1枚でストレート攻撃力と射程UP】【装飾2枚で撃破ダメージUP】絢爛衣装 アビルダ【防具1枚でストレート攻撃力と射程UP】【装飾2枚で撃破ダメージUP】ヴァン・ヘルシング【敵キャストに一定回数攻撃でHP/MP/SS/DS/SPがUP】 サンタクロースノエル【待機時HP回復】長狼 アケーラ【スキル使用で一定時間ダウン追撃ダメージUP】放浪の王 フロッシュ【キャストキルでMP回復 リフレッシュ】グレース・オマリー【HP一定量以上のときSS攻と撃破ダメUP】 炎の馬のフレデリック【装備しているマスタースキルのカテゴリが強化の場合ポイズンとスロウとスタンとスリープ状態への耐性を得る】 堕ちし賢妃ルクレチア【装備しているマスタースキルのカテゴリが強化の場合リンク攻撃力とスピードがUP】 表を編集する ソウルカード一覧に戻る
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E-R図 Entity-relationship Model データベース化の対象となる実体(エンティティ)と 実体の持つ属性(アトリビュート)、 および実体間の関連(リレーションシップ)を表現する図。 任意のオブジェクトをその関連をデータモデル化することができるが、 関係データベースの設計によく利用される。 テクノロジ系 EA Enterprise Architecture 組織の全体最適化の観点より、業務及びシステム双方の改革を実践するために、 業務及びシステムを統一的な手法でモデル化し、 改善することを目的とした、設計・管理手法。 EAは、4つの体系から構成されている。 ビジネス・アーキテクチャ ・政策・業務体系 政策・業務の内容、実施主体、業務フロー等について、 共通化・合理化など実現すべき姿を体系的に示したもの。 構成要素…業務説明書、機能構成図、機能情報関連図、業務フローなど ・データ・アーキテクチャ データ体系 各業務・システムにおいて利用される情報すなわちシステム上のデータの内容、 各情報(データ)間の関連性を体系的に示したもの。 構成要素…情報体系クラス図、エンティティ・リレーション図、データ定義表など ・アプリケーション・アーキテクチャ 処理体系業務処理に最適な情報システムの形態を体系的に示したもの。 構成要素…情報システム関連図や情報システム機能構成図など ・テクノロジ・アーキテクチャ 技術体系実際にシステムを構築する際に利用する諸々の技術的構成要素 (ハード・ソフト・ ネットワーク等)を体系的に示したもの。 構成要素…ネットワーク構成図、ソフトウェア構成図、ハードウェア構成図など ストラテジ系 EAI Enterprise Application Integration 企業内における多種多様なコンピュータシステム群を連携させ、 データやビジネスプロセスを効率的に統合する機能や それらを行うミドルウェア・アプリケーションのこと。 ストラテジ系 EBO Employee Buyout 会社の従業員がその会社の事業を買収したり経営権を取得したりする行為のこと。 中小企業などを中心に古くから盛んに行われている。 ストラテジ系 EDI Electronic Data Interchange 異なる組織間で取引のためのメッセージを通信回線を介して標準的な規約を用いて、 コンピュータ(端末を含む)間で交換すること又はその仕組みのこと。 EDIには大きく分けて以下の4つの規約(階層)がある。 ・レベル1 情報伝達規約ネットワーク回線や伝送手順など 文字通り情報をやり取りするための取り決め ・レベル2 情報表現規約データの構造やデータ項目など、 表現法のルールなど情報データをお互いのコンピュータで 理解できるようにするための取り決め ・レベル3 業務運用規約どんな情報をやり取りするか、 情報の訂正方法やエラーの扱いなどの業務やシステムの運用に関する取り決め ・レベル4 取引基本規約検収時期、支払時期、支払方法など EDIにおける取引の法的有効性を確立するための取り決め ストラテジ系 EDINET Electronic Disclosure for Investors NETwork 金融商品取引法に基づく有価証券報告書等の開示書類に関する電子開示システムの名称。 金融庁から行政サービスの一環として提供されているシステムで、 企業などから提出された金融商品取引法に規定される開示書類をWeb上で閲覧できる。 ストラテジ系 EJB Enterprise JavaBeansavaBeans をサーバサイドで実現する技術仕様で、セキュリティ機能などを備えている。 テクノロジ系 EMS Electronics Manufacturing Service 電子機器の受託生産を行うサービスのこと。 製造企業が個別の製品ごとにラインを設置するのは効率が悪いので 外部に委託(アウトソーシング)するようになり発達した業務形態。 ストラテジ系 EOB Electric Order Book 発注情報をデータエントリ端末から入力することによって, 本部又は仕入先に送信し,発注を行うシステム。 ストラテジ系 EPS Earnings Per Share 株価指標の一つで一株当たり当期純利益のこと。 企業の一株あたりの利益額を示すもので、当期純利益と、 普通株式の発行済株式数から計算される。 ストラテジ系 ERP EnterPrise Resource Planning 企業資源計画とも呼ばれ、企業全体の経営資源を 有効かつ総合的に計画・管理し、経営の効率化を図るための手法。 これを実現するための統合型(業務横断型)ソフトウェアを「ERPパッケージ」と呼ぶ。 ストラテジ系 ESSID Extended Service Set Identifier 無線LAN 802.11シリーズにおいて、 「混信」を避けるためにアクセスポイントと端末に設定する識別子であるSSIDを、 複数のアクセスポイントが設置されている状況に対応するため、 ネットワーク識別子として拡張したもの。 無線LANでは、有線LANと異なり、 複数のアクセスポイントと通信が可能になってしまう「混信状態」が発生する可能性がある。 これを回避するため、アクセスポイントと端末にそれぞれESSIDを設定し、 ESSIDが一致する機器同士しか通信ができないようにアクセス制御をする。 テクノロジ系 ETC Electronic Toll Collection 高速道路などの有料道路の利用時に料金所, 検札所の通過をスムーズに行うために自動で料金を精算するシステム。 ストラテジ系 EUC End User Computing コンピュータを利用して日々の業務を行っている者が、 自システムの構築や運用管理に積極的に携わったり、 コンピュータを自主的に操作することにより, 自分あるいは部門内の業務に役立てること。 テクノロジ系 EVA Economic Value Added 企業が生み出す経済的価値を測定する指標のひとつで、 企業がある期間で生み出した収益を、投資された資本に対して測定したもの。 ストラテジ系 EVM Earned Value Management プロジェクトにおける作業を金銭の価値に置き換えて定量的に実績管理をする進捗管理手法。 マネジメント系
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ReDropをお気に入りに追加 ReDropのリンク #blogsearch2 Amazon.co.jp ウィジェット ReDropのキャッシュ 使い方 サイト名 URL ReDropの報道 『FGO』噂の「男カーマ」には元ネタがあった!?ReDrop先生の「2年前のツイート」が再注目 - インサイド 【注意喚起】『FGO』解析情報の投稿、「まとめサイト」等への掲載には法的措置を検討ー転載行為も含むとアナウンス - インサイド 「うるさい、私が出したエリちゃんが本物だ!」―『FGO』で6人目を演じる大久保瑠美さん、魂の叫び - インサイド 『FGO』新イベントで“過去のドスケベ礼装”が手に入る!─今年の限定礼装もドスケベありNPチャージあり - インサイド 「FGO」ワダアルコの描く「水着カーマ」がTwitterに降臨! この“かまちょ”、最高にキュート過ぎる…! - アニメ!アニメ!Anime Anime 『FGO』虚数魔術に代わる新礼装「冬の結晶」登場!ATK特化の60%チャージ、上位互換に喜びの声―逆に“消える礼装”も… - インサイド 『FGO』アサシン/キャスター「酒吞童子」フィギュア、2体同時に製作中! - インサイド 『FGO』新規エリちゃん登場なるか!?約3年ぶりに「新たなハロウィンイベント」開催決定! - インサイド 「FGO」夏イベの各デザイナーイラストひとまとめ! 貴重な設定画から最終再臨ボツ案まで - アニメ!アニメ!Anime Anime 『FGO』水着PU3で「蘆屋道満」ことリンボ復刻!入手頻度の少ない「レジライ」も今がチャンス - インサイド 『FGO』ゲームでは見られぬ姿にうっとり…!カーマ、カイニス、清少納言―各デザイナーの実装記念イラストが眩しい - インサイド 『FGO』黒髭のキャラデザ・Bすけ先生、水着霊衣のミニ漫画を公開!ドレイク登場を聞き、キメ顔でイベント参戦 - インサイド 悠木碧さんが“幼女声”で中村悠一さんの芝居を真似る!? 本人も困惑のツイートが話題に - インサイド 『FGO』サーヴァント「オベロン」実装!新クラス「プリテンダー」として、ピックアップ召喚に登場 - インサイド 『FGO』に新た成長要素! 「サーヴァントコイン」でLV上限を120に、「NP一定量増加」などスキルも取得可能 - インサイド 『FGO』第6章クライマックス「戴冠式」8月4日開催!意味深な予告PVも…ブリテンの行く末が語られるか? - インサイド 『FGO』一部水着サーヴァント先行公開!配布は「ダ・ヴィンチ」、霊衣は「アキレウス」に - インサイド 『#FGO6周年』Twitterハッシュタグに「マシュ」の絵文字登場!「FGOフェス2021」を盛り上げる - インサイド 『FGO』6周年描き下ろしサーヴァント解禁!期待高まる「FGOフェス2021」配信スケジュールを要チェック - インサイド 新作 『COUNTER SIDE』(カウンターサイド)、2021年冬に配信決定! - PR TIMES 『FGO ワルツ』7月26日をもって配信・サポート終了に、各楽曲は引き続きプレイ可能―再ダウンロードは今がチャンス - インサイド 『FGO』文句なしの最優秀サーヴァント「キャストリア」復刻!7月2日までの“アヴァロン・ル・フェPU2”を見逃すな - インサイド 『FGO』6周年イベント「FGOフェス2021」開催決定!今年は“6日間”にわたり、コンテンツをオンラインで配信 - インサイド エロマンガ is not DEAD!!!『エロマンガ好きの集いvol.3』開催、ゲストにあわじひめじ、ReDrop・宮本スモークが登壇! (2020年2月26日) - エキサイトニュース 「FGO」カーマ、まさかのダブルピース!? デザイナー・ReDropがTwitterで“イライラのアサシン”を公開 - アニメ!アニメ!Anime Anime 「FGO」クリエイターに広がるダブルピースの波...! 紫式部も“メガネ×ダブルピース”を恥じらいながら披露 - アニメ!アニメ!Anime Anime 『FGO』クリエイターに広がるダブルピースの波…! 本庄雷太氏が“メガネ+恥じらい”な紫式部を披露 - インサイド ホップステップジャンパーズがシーズンイベント「ホップ・ステップ・アイドル!」と「英雄祭ガチャ」を本日より開催!ReDrop先生キャラデザインの『★5綺羅星のアヤネ』『★4新星のアヤネ』をGETしよう! - PR TIMES 『FGO』「トリック・オア・トリートメント」などの概念礼装を手がけたReDrop氏が、“カレーボーイズコレクション”を披露─「いいね」4万5千超え! - iNSIDE ツインテール美少女アイドルが見せる卑猥な素顔とは!?ReDropが描く肉感的かつ華やかな美少女がフィギュア化! - 電撃ホビーウェブ ReDropとは ReDropの半分は信念で出来ています。ReDropの49%は真空で出来ています。ReDropの1%は回路で出来ています。 ReDrop@ウィキペディア ReDrop 楽天売れ筋ランキング レディースファッション・靴 メンズファッション・靴 バッグ・小物・ブランド雑貨 インナー・下着・ナイトウエア ジュエリー・腕時計 食品 スイーツ 水・ソフトドリンク ビール・洋酒 日本酒・焼酎 パソコン・周辺機器 家電・AV・カメラ インテリア・寝具・収納 キッチン・日用品雑貨・文具 ダイエット・健康 医薬品・コンタクト・介護 美容・コスメ・香水 スポーツ・アウトドア 花・ガーデン・DIY おもちゃ・ホビー・ゲーム CD・DVD・楽器 車用品・バイク用品 ペット・ペットグッズ キッズ・ベビー・マタニティ 本・雑誌・コミック ゴルフ総合 掲示板 名前(HN) カキコミ すべてのコメントを見る ページ先頭へ ReDrop このページについて このページはReDropのインターネット上の情報を集めたリンク集のようなものです。ブックマークしておけば、日々更新されるReDropに関連する最新情報にアクセスすることができます。 情報収集はプログラムで行っているため、名前が同じであるが異なるカテゴリーの情報が掲載される場合があります。ご了承ください。 リンク先の内容を保証するものではありません。ご自身の責任でクリックしてください。
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080 特殊クイズ クイズマジックアカデミーのクイズ概要 081 オープニングクイズ 現行:ゲストクイズ、番宣(映画、ドラマ) ちなんだクイズ ヒント①: ヒント②: ヒント③: 082 ○×クイズ ◆yt.4X4fqT2 16/02/13「F」 これから、「2択問題を10問」、まとめて出題します。 全ての問題は選択肢(1)(2)がありますので、 以下の例のように、それを列挙して答えてください。 【解答例】 1221122112 制限時間は、出題から90秒です。 083 択一クイズ 084 多答クイズ 「多答積み重ね問題」 提示された番号の項目のうち、正しい答えを、すべて番号でお答えください。 ただし、選んだ答えの中に1つでも誤答が含まれていると、失格となります。 085 アナグラム・並べ替えクイズ 本家:これからご覧頂く文字を並べ替えると、ある○○○になります。何でしょう? 参考:アナグラム自動作成 “【 ○○○○○ 】とは、言葉遊びの一つ。 単語または文の中の文字をいくつか入れ替えることによって全く別の意味にさせる遊びである。”16/01/16「ウィキペディア杯」 問題文 ヒント 正解 補足 出題 雪が粗い ゆ き が あ ら い 新垣結衣 あらがき・ゆい 08.08.14「フリバ」観客@┌|∵|┘ 16/01/23「大雪特別」◆yt.4X4fqT2 086 ランキング問題 「ランキング問題」 今週は「(ランキング名)」ベスト5です。第○位の( )は何でしょう。 1位:2位: 3位:[ ? ] 4位: 5位: ヒント: 【例題】 これから、A、B、Cの符合を割り当てた3つの言葉や文を示します。 それらを、問題の冒頭に記した指示に従って並べ替えてください。 解答はアルファベットのみを連記することとし、全角・半角、大文字・小文字は問いません。 1. 2. 3. 10/01/09「フリバ」◆yOXxjtE.Yc 087 「人名クイズ」 「共通:名字」 (職業等)の○○、(職業等)の××、(職業等)の△△、 この3人に共通する「名字」は[ 何 ]でしょう。 「名字特別」(C級) 2016/02/26 30問 定量 「全国世帯順位」 位 名字 読み 通史 芸能 スポーツ キャラ 1 佐藤 さとう “体操のおにいさん”の「弘道」外交官で作家の「優」 政治家の「正久」 女優の「藍子」アートディレクターの「可士和」タレントの「かよ」“リアル鬼ごっこ” F1ドライバーの「琢磨」サッカー選手の「寿人」 声優の「聡美」 声優の「利奈」 元AKB48で声優の「亜美菜」 2 鈴木 すずき 元内閣総理大臣の「善幸」 美容研究家の「その子」アナウンサーの「史朗」 映画プロデューサーの「敏夫」 フィギュアスケートの「明子」元F1ドライバーの「亜久里」 元水泳選手の「大地」 「名探偵コナン」の「園子」「けいおん!」の「純」声優の「達央」 3 高橋 たかはし 将棋棋士の「道雄」 AKB48総監督の「みなみ」俳優の「英樹」アナウンサーの「真麻」俳優の「克典」 俳優・タレントの「克実」 歌手の「真梨子」 残酷な天使のテーゼを歌った「洋子」 元モーニング娘。の「愛」 読売ジャイアンツ監督の「由伸」 フィギュアスケートの「大輔」 マラソン選手の「尚子」プロ野球選手の「尚成」 漫画家の「留美子」16連射で知られるゲーム名人「利幸」漫画家の「陽一」 漫画家の「和希」 漫画家の「弥七郎」 声優の「美佳子」 磯野カツオを演じた声優の「和枝」 歌手・声優の「直純」 「共通:名前」 (職業等)の○○、(職業等)の××、(職業等)の△△、 この3人に共通する「名前」は[ 何 ]でしょう。 088 変則アタック 2006/03/12 第14回カルト大会 ~カオス形式大会~ 「レシーブ25」 ・2007.10.21 日曜「レシーブ25」 [2007/10/21-aiv] 【ルール】(◆MAju3vOrzg) ・通常のアタック25と一緒。 ・正解すると、どの色でも良いのでパネルを1枚おく事が出来る。 (パネル指定ルールは通常ゲームに準拠) ・最終的に「パネル枚数が一番少ないチーム」の優勝。 ただし終了時点でパネル0枚のチームは失格となる。 ・フィルムクイズ前に「チームリーダーに対して」問題を出し、 正解したチームの色のパネルがVTRで抜けずに残る。 2006/09/10 アタック37 2007/08/19 第86回カルト大会~アタック49~ 2006/11/12 QMA風エフェクトカルト 2007/05/20 第73回カルト大会~QMAエフェクト風よみがな(第2回)~ 2007/09/30 QMAエフェクト風よみがなカルト大会
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第 6 回 の勉強会は、5/16に9名の参加者と楽しく学びました。 うち、お2人は第 5 回 勉強会からの参加者。 お1人は、一昨年のプレ勉強会から参加いただいたご縁です。ありがたいことです♪ 今回も、チューターの先生の深い読み込みと、scenario作成してくださった先生のお力添えで、 一層深く学ばせてもらいました。 さて、勉強会のまとめです。 ■ Scenario あなたは、調剤薬局の薬剤師Pです。 Aさんは65歳男性で、冬に心筋梗塞で緊急入院して2月に退院しました。 術後は順調で、退院時の服薬は、以下。 『ノルバスク5mg・ミカルディス40mg・パリエット10mg 各1錠 朝食後』 『プレタール100mg 2錠 朝夕食後』 次の2回目の来局時に、Aさんが夜間頻尿について話されました。 Aさん :「寝てから起きるまでの間に8回もトイレに行くんだよ。本当に困ってしまってね。 仕方なく先生に相談して、泌尿器科を紹介してもらって、 膀胱や前立腺の検査を受けたけど、特に異常はなくってね。」 処方せんには、『ハルナールD 0.2mg 1錠 朝食後』 追加されています。 そして、3回目の来局時に、少しうかない顔でAさんがやってきました。 処方には デトルシトール4mg 1錠』 追加されています。 P :「こないだの薬はあまり効果がなかったですか?」 Aさん :「いやいや、効果はあった。なんせ寝るときのトイレの回数は8回から5回に減ったよ!」 P :「そりゃあ何よりです。睡眠は心臓に何よりの薬になりますからね。」 Aさん :「でも、まだトイレの後が残っている感じはいつもするんだよ。 一回行ったら不思議と30分後には行きたくなるんだよね。その時の勢いはましだけど、 普段は全然勢いがなくてねえ。」 P :「あー、なるほどね。それって何か切ないんですってね。毎回ですか?」 Aさん :「んー、少なくとも2回に一回はそうなるね。勢いが弱いのは本当に切ない気持ちに なるんだよ。」 P :「おトイレを我慢することは辛いですか?」 Aさん :「まあ、まだオムツつけないとならないって事はないけどさ。外出時は辛いよ。 心臓の先生からは夏に向けて水分はとるように言われているんだけど、 トイレのことを考えるとそれもできないしね。 もう少し何とかして欲しいと思ってるんだけど。」 P :「ほんとうですね。困りましたね。 ・・・・薬増えていますね」 Aさん :「そうだな。これなら効果あるのかな?せめて夜のトイレの回数が3回になる程度に(笑)」 P :「そうですねーー。今の状態だとちょっとオシッコがたまってもトイレに行きたくなってる可能性があるので、この薬でちょっと反応を鈍くすることができると思うんです。それで試してみようってことだと思いますよ。」 Aさん :「ふーん、でもこの薬の副作用のところ(薬情)に“尿がでにくい”ってあるけど、 今も尿はちょろちょろしか出ない時もあるんだけど、大丈夫なのか?」 P :「そうですね。薬の作用としてはそれはありうるんですが、バランスの問題だと思うんです。 もし、尿が出ない!とか口が乾いて仕方ないとか、便秘がひどくなったとか、 ひどくなるようなら連絡ください。」 あなたは、上記のように答えましたが、 本当に抗ムスカリン薬のデトルシトールをα阻害剤使用中のAさんに使用しても大丈夫なのか? と心配になりました。 そんな時、ちょうどタムスロシンとトルテロジンの効果などを比較した論文があることに気がつき、以下を読んでみることにしました。 Tolterodine and Tamsulosin for Treatment of Men With Lower Urinary Tract Symptoms and Overactive Bladder A Randomized Controlled Trial (TIMES study)Kaplan SA, et al.JAMA 2006; 296 2319-2328. ■吟味のまとめ ■TIMES 試験の結果一覧 チューターの先生が作成してくださった結果の一覧表です。 とてもすっきりと整理されていました。 表にまとめるアイデア・・・使わせてもらいます♪ 作ってくださった表の下段に、Odds Ratioと 95%CIを 計算シート(解説の真ん中辺りにダウンロードリンクあり)で、計算させた値を加えました。 手計算でも簡単ですけど・・・。 → primary endpoint OR 0.452 95%CI 0.30-0.68 勉強会で伝えそこなったのですが、 今回、primary endpoint は、Fisher exact test で検定値だけ、記載されていました。 つまり、有効性の頻度差の有無しか判らない。 こういう時は自分で、Odds Ratioと 95%CI を計算し、頻度差を定量化すると評価しやすくなります。 ■ その他 ランダム化と置換ブロックについて、参加者から質問が出ました。 後日、詳しくまとめてくださったのは→こちら。 簡単に図式化した参考資料は以下です。 ※臨床試験デザイン ※プロトコルの作成と試験デザイン 今回は、みなさんの活発な討論のおかげで深い吟味ができました。 参加者の皆様へ感謝~☆ ヾ(* - *)
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登録日:2019/12/21 (土) 21 41 00 更新日:2021/04/14 Wed 01 06 32 所要時間:約 6 分で読めます ▽タグ一覧 エイユーギャル トライアル ライデンリーダー レース 京都府 京都競馬場 地方馬 桜花賞トライアル 競馬 馬 抜けたー! ライデン! 1995年3月19日に京都競馬場で行われた第29回報知杯4歳牝馬特別はライデンリーダーが勝ったレースである。 【馬柱】 1995年京都3回8日11R 第29回報知杯4歳牝馬特別 京都芝右1400m 四歳牝 定量(54kg)枠番 馬番 馬名 騎手 1 1 タニノルション 河内洋 2 ライデンリーダー 安藤勝己 2 3 オトメノイノリ 南井克巳 4 アーケエンジェル 石橋守 3 5 マークプロミス 武豊 6 サンエムエンプレス 幸英明 4 7 ステンレスダンサー 猿橋重利 8 ヤマニンアリーナ 安田康彦 5 9 ウエスタンドリーム 菊沢隆徳 10 マキシマムシャレード 松永幹夫 6 11 スターセレッソ 久保田英敬 12 タケノアイリス 本田優 7 13 レイナロバリー 上村洋行 14 カリーノ 村本善之 8 15 キタサンサイレンス 西浦勝一 16 エイユーギャル 四位洋文 昼過ぎて曇り空になった京都競馬馬では桜花賞への出走権を賭けて3歳牝馬(当時の表記)が集まっていた。 1番人気は前走バイオレットSをOP特別連勝で勝ったエイユーギャル。 2番人気は地方の笠松で破竹の10連勝でこの舞台に上がってきたライデンリーダー。 3番人気は前走500万下の桃花賞を勝ったマークプロミス。 4番人気は昨年のデイリー杯3歳Sを勝って前走アネモネS5着のマークプロミス。 本来は阪神競馬場で行われる予定だったこのレース。 1月に関西を襲った大地震のせいで阪神競馬場が使えなくなり、京都競馬場での施行となっていた。 このレースの注目は何と言っても笠松のライデンリーダーであった。 この年は交流元年と呼ばれた年であり、中央競馬のG1レースが地方所属馬に解放された最初の年だった。 その昔は、ハイセイコーやオグリキャップに代表されるように地方在籍のままでは中央のG1(ジャパンカップを除く)に出走することは叶わず、中央に移籍しなければいけなかった。 しかし、この年からは指定されたトライアルレースで指定の着順以上になれば、地方在籍のままG1レースに出走できるようになったのだった。 そこに現れたのは笠松の怪物牝馬ライデンリーダー。10戦10勝で2着に着けた馬身差は合計41馬身。 その実力は本物なのか!? ファンの注目はそこに注がれていた。 レースは大外枠の1番人気エイユーギャルが好スタートを切った。 3コーナーへ向けて、芦毛のウエスタンドリームが先頭に立った。 マキシムシャレードが上がって来て2番手、エイユーギャルは3番手で進む。 マークプロミス、北島三郎が馬主のキタサンサイレンスなどが続く。 ライデンリーダーは中団を進んでいた。 3、4コーナーはウエスタンドリームとマキシムシャレードが飛ばしていく。 エイユーギャルはそれを見るように3番手で仕掛け時を待っていた。 ライデンリーダーは中団のまま、初めての芝のレースのスピードに戸惑っているのか安藤騎手の手は激しく動くものの思ったように上がっていけない。 外からエイユーギャルが飛んでくる! エイユーギャルが早くも先頭に立つ勢い! 4コーナーを回って先頭はウエスタンドリーム、差が無くマキシムシャレード。 しかし、その外を通って、1番人気エイユーギャルが満を持して絶好の手応えで一気に前を捉えて先頭に立った。 その頃、ようやく馬群を割って4コーナーではエイユーギャルの外を突こうとしたキタサンサイレンスの外に馬体を持ち出したライデンリーダーに火が付いた。 外を突いてライデンリーダーが飛んできた。 おおっと、来た来た来た来た! 外からライデンリーダー! 来たぞ! 来たぞ!! 来たぞ!!! ライデンリーダー、先頭に立つ勢いだ! 抜けたー!!! ライデン!!!! これは強い! 恐れ入った! なんとなんとライデンリーダー1着ぅ! なんとまぁ強い! いやぁこれは凄い! 京都競馬場しばしの大歓声! 結果 1着 ライデンリーダー 2着 エイユーギャル 3着 タニノルション 4着 マークプロミス 5着 レイナロバリー 6着 カリーノ 7着 ウエスタンドリーム 8着 サンエムエンプレス 9着 マキシムシャレード 10着 キタサンサイレンス 11着 タケノアイリス 12着 オトメノイノリ 13着 ステンレスダンサー 14着 ヤマニンアリーナ 15着 アーケエンジェル 16着 スターセレッソ 払い戻し 単勝:2番 350円(2番人気) 複勝:2番 180円(2番人気) 16番 120円(1番人気) 1番 360円(7番人気) 枠連:1-8 540円(1番人気) 馬連:2-16 730円(1番人気) 勝ったのはライデンリーダー。 直線でライデンリーダーが飛んできたところからはフジテレビでの実況だけを並べてみたが、台詞と台詞の間はそのまんま沈黙、いや、絶句だった。 実況中、何度も放送事故にもとられかねない沈黙が流れたわけだが、決して、アマチュアアナウンサーが実況したわけではない。大ベテランの杉本清アナだったのだから。 その杉本アナをしての絶句。言葉が出てこなかったという話がこのレースのライデンリーダーへの衝撃を雄弁に物語っているといってもいいだろう。 この勝利でライデンリーダーは晴れて地方在籍のまま牝馬クラシックの第一弾桜花賞へ出走することができるようになった。 本番では圧倒的人気を背負ってしまいハードなマークにあい、4着に敗れてしまう。 しかし、地方在籍馬として初めて中央競馬のクラシックを走ったことは素晴らしいの一言だろう。 地方出身の方、追記、修正をお願いします。 △メニュー 項目変更 この項目が面白かったなら……\ポチッと/ -アニヲタWiki- ▷ コメント欄 [部分編集] 名前 コメント
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Data 【名前】シロード・スィヴエア/srowd civer 【性別】男性 【種族】亜人/ホルロウ人 【外見】身長183㎝ 体重68㎏ 長身痩躯の若い男性、撫でつけたオールバックの銀髪は毛先が透けるような青色を呈している。 常に赤錆の瞳を覆い隠す真っ黒なサングラスと、さらに深く黒い手袋を愛用している。 Profile 岩窟洞界ホルロウという穴蔵だらけの世界に住んでいた亜人種。 ある日突然、異世界から歪みを通ってこの都市に落ちてきたと自称する。 そのわりに都市についてなぜか詳しく、本人は好奇心の賜物だよと述べる。 元の世界に帰る方法を探しているポーズはとるものの、自らアクションは起こさない。 定住の地を持たず、その日暮らしのテキトウな生活を続けている。 言動の真偽は疑わしく、感情もその場限りに見える。 あっさりしていると言えば聞こえはいいが、薄情だと言い換えることもできる。 おおよそ、そんな男である。 Skill 名も無き異能力 通称『メイカー』 金属質な闇色の武装を召喚する異能。 構成素材こそ大幅に異なるが、多くは実在する兵器、武装と同様の規模又は構造をしている。 基本的に、魔法や異能などの特異な力を持たないため、凡そ見かけ通りの性能に留まる。 材質は妄想構造体(Delusional structure)という架空の物質。 これは脳内で思い描く《形を伴う想像》を、実体として現実化するためのインターフェースとして機能する。 金属光沢を持ち、硬質で、靱性に富む、電気を伝導し、高熱で変容する…など、大まかに金属質な特徴を備える。 これを自在に物質として現実化する事がシロードの異能ともいえる。 しかし、特定の幾何学的な紋様が刻まれた武装はこの限りではない。 なんらかの理論に則って、特異な力をエンチャントをしているようだ。 壊れたり、溶けたりして、紋様の形が損なわれると、同様にその力も損なわれる。 大まかに、魔法陣やルーン文字と似た性質を備えているらしい。 はたしてこの紋様がどのような理論体系に則っているのかは、未だ断言できない。 強感覚 Rank.-- 進化の過程で獲得したホルロウ人としての種族特性。 特に視覚が顕著で僅かな光量でも知覚できるうえに動体視力が高い。 また、聴覚及び触覚がホモ・サピエンスと比べ鋭敏で索敵と状況把握に長ける。 このおかげで、夜間でもサングラスは必需品。 暗中戦闘技術 Rank.C 種族間の苛烈な生存競争を経てホルロウ人が培った視覚に頼らない戦闘技術体系。 主に閃虫類への対処法だったが、弱点の克服にも繋がっている。 しかし習得は中途半端。生兵法はなんとやら。 広汎学習術 Rank.B 好奇心の赴くままに興味の対象をレッツラーニング。 実践力 Rank.F 分かっててやらないからタチが悪い。 Item Weapon サングラス 「あなたの視界をブラックアウト」 そんなキャッチコピーのサングラス、発売元は天涯工業らしい。 異様に高い遮光率はUVどころか日光までも大幅カットアウトする。 謳い文句に寸分の偽りも無い製品。 実にニッチな客層に合致したシロードにとっては必需品。 黒い手袋 薄手で丈夫、肌触りが良い、汚れても目立たない。 なぜか少しひんやりしている、販売元不明の謎の品。 防刃性に優れ、熱と電気をよく通す。 そんな布地でできています。 両手に装備しているか、懐にしまっているか、そのどちらか。 メイクドアームズ 魔法や異能のような特異な力を持つ闇色の武装群。 それぞれ、どこかに固有の幾何学的紋様が刻まれている。 何処からともなく召喚される。 +一覧 ハウリング 刻印装備 身体を隠せるほどの幅広肉厚の刀身を持つ大剣 刻印位置 諸刃の刀身片面 効果 音波の輻射及び圧縮と解放による極指向性音圧波の射出 発射角 90° ~ 120° 射程距離 60m ~ 70m 有効射程圏 10m ~ 45m 平均速度 およそ70km/h 最大瞬間速度 255km/h トリガー 剣先の接地による響音 インフェルノ 刻印装備 二尺三寸胴の鎚頭を持つ単頭の戦鎚 刻印位置 鎚頭打面 効果 打面(刻印)に接触した点が爆轟現象を引き起こす 爆破範囲 最大直径90cmの全球範囲 トリガー 接触後、柄に備え付けられた引き金を引くことで爆破 ストリング 刻印装備 短剣、苦無、矢、針……など 刻印位置 おおよそ持ち手部分 効果 術者を起点とする一定範囲内における特定物質の円運動と引き戻し 効果範囲 10cm ~ 15m(丙),30m(乙),45m(甲) 最高速度 130km/h(1m圏内) 平均速度 45km/h(30m圏内) 運動力 術者に近いほど増強 可能同時操作数 8箇所 トリガー “糸”を留めた指先を引く リパルション 刻印装備 砲弾、弾頭 刻印位置 底面一ヶ所 効果 同一素材の物質から常に強力な斥力を受ける 効果範囲 1m ~ 15m トリガー 常時発動 エイリアン 刻印装備 ガントレット 刻印位置 手の甲 効果 物質を遮断する球形の障壁を形成する 効果範囲 接地点を起点とした直径5m、球形外周面 持続時間 30秒 トリガー 刻印装備の接地、使い切り 補足 +種族について 異能都市では異世界人、または亜人種にカテゴリーされる。 しかし厳密に定義すれば「岩窟洞界ホルロウの人間」となる。 観測者の違いによって、三通りの解釈があるともいえる。 シロード自身は「少なくとも自分は人間である」と思っていたいようだ。 ちなみに身体構造については次のような特徴がある。 脳のニューロン構造が集積回路と近似したウェーハー状になっている部分が点在。 感覚器官の細胞が、微量ではあるが常時一定量のマナを蓄蔵しつつ消費している。 脊椎に血管でも神経でもない、別の何かが通っている。 など、現生人類とは身体の構造、主に神経系や感覚器官の細胞組成と構造が異なる。 生物学的には「人間によく似たなにか」つまり、亜人種としか言いようがない。
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シェディング 日本の当局者は最初から知っていた。 《厚生労働行政推進調査事業の資料より》 平成29年度すなわち「2017年」のものです。 厚生労働行政推進調査事業の、「異種抗原を発現する組換え生ワクチンの開発における品質/安全性評価のありかたに関する研究」 https //t.co/bgc0gY1RkC — ふくちゃん (@fukufukugoma) January 23, 2022 ※■ 異種抗原を発現する組換え生ワクチンの開発における品質/安全性評価のありかたに関する研究pdf 「独立行政法人 医薬品医療機器総合機構」より / 平成 29 年度 厚生労働行政推進調査事業 (医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス政策研究事業) 「異種抗原を発現する組換え生ワクチンの開発における品質/安全性評価のありかたに関する研究」総合報告書より抜粋 感染症の予防を目的とした組換えウイルスワクチンの開発に関する考え方 1. はじめに 遺伝子組換え技術やバイオテクノロジーの進歩により、従来の技術では製造が困難とされていた感染症の予防を目的としたワクチンの開発が進められている。これらの技術の中にはリバースジェネティックス法のように、遺伝子組換え技術を用いて迅速にウイルスを作製するものも含まれている。一方で、遺伝子治療で用いるウイルスベクターのように、目的となる遺伝子を発現するワクチンの開発も進められている。このような感染症の予防を目的とした遺伝子組換えウイルスを有効成分とするワクチン(以下、「組換えウイルスワクチン」という。)は、従来のワクチンのように抗原となるタンパク質やウイルス粒子を接種するのではなく、目的の遺伝子を組み込んだウイルスを直接接種する。これにより、ウイルス感染と類似した作用機序により免疫を惹起するため、持続的に液性免疫と細胞性免疫の両方の免疫刺激を引き起こすことが可能で、従来のワクチンよりも高い免疫反応を惹起することが期待されている。特に、エボラウイルス、HIV 等の公衆衛生上の大きな脅威となり得るが現在有効なワクチンが承認されていない病原体に対する組換えウイルスワクチンの開発が試みられており、その実用化が期待されている。また、海外の一部の国ではデングウイルス、日本脳炎ウイルス等に対する組換えウイルスワクチンが既に承認されている事例もある。 開発が進められている組換えウイルスワクチンは、その高い有効性が期待される一方で、新生児、妊婦及び免疫抑制状態の患者等へ接種された場合の安全性は従来のワクチンとは大きく異なる可能性がある。特に、増殖性のある組換えウイルスワクチンを用いる場合には、第三者への伝播の可能性が高くなり、ウイルス排出による安全性リスクを慎重に評価する必要がある。このため、組換えウイルスワクチンにおいては、従来のワクチンとは異なる品質、非臨床、臨床評価及び安全性確保の対策を追加する必要があると考える。 本ガイダンスは、「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」及び「感染症予防ワクチンの非臨床ガイドライン」を補完し、組換えウイルスワクチンの開発に特有の品質、非臨床及び臨床評価に関する留意点を示したものである。 2. 目的 本ガイダンスは、組換えウイルスワクチンの開発における安全性確保や有効性評価の新たな視点を明らかにすることを目的に、品質、非臨床及び臨床評価の考え方・留意点をまとめたものである。なお、本内容は、あくまで現時点での科学水準に基づき検討されたものであって、今後の科学水準の変化に伴い変更される可能性があることには留意する必要がある。 3. 適用範囲 本ガイダンスは、次のような遺伝子組換えにより作製された感染症の予防を目的とした組換えウイルスワクチンに適用される。 遺伝子組換え技術を用いて外来遺伝子を組込むことによって抗原性、病原性又は増殖性を改変したウイルス(以下、「組換えウイルス」)を有効成分とするもの。 組換えウイルスの接種により、被接種者の体内で目的抗原を発現することによって、免疫原性が発揮されるもの。 なお、本ガイダンスの適用範囲内には、ウイルスとして増殖に係る遺伝子を保持したもの(以下、「増殖型組換えウイルスワクチン」という。)と増殖に係る遺伝子が失われたもの(以下、「非増殖型組換えウイルスワクチン」という。)が存在する。 一方、本ガイダンスは、ホルマリン等の化学的手法により不活化した組換えウイルスを有効成分とする製品には適用されない。また、遺伝子組換え技術を用いて製造されたものであっても、組換えウイルスが自然界に存在するウイルスと同等の遺伝子構成とみなせるもの(ナチュラルオカレンス)、及び遺伝子発現構成体、mRNA 等を有効成分とする核酸由来のワクチンには適用されないが、考え方の一部が適用可能な場合があるため、必要に応じて当局へ相談すること。 4. 開発の考え方 現時点では組換えウイルスワクチンの本邦における承認事例はなく、その安全性や有効性の評価方法について従来の指針や通知を適用することができない部分も多い。また、感染症予防ワクチンは通常、予防目的で不特定多数の健康な人に接種するものであることを踏まえ、組換えウイルスワクチンの有する従来のワクチンにない潜在的なリスクについても十分に安全性を評価しつつ適切な開発を行う必要がある。 組換えウイルスワクチンによる予防の対象となる感染症は、公衆衛生上ワクチンで予防する必要性があり、従来の不活化ワクチンや生ワクチンではなく組換えウイルスワクチンとしての開発の必要性及び理由を説明できるもの等が想定される。 5. 品質評価及び特性解析に関して留意すべき点 組換えウイルスワクチンの品質評価について、以下の検討を実施すべきである。これらの情報は非臨床試験・臨床試験のデザインの設計、及び組換えウイルスワクチンの潜在的なリスク評価において重要な位置を占めるため、開発の進展に応じて実施が求められる。 (1) 組換えウイルスの由来となるウイルスについて 組換えウイルスの由来となった組換え前のウイルスの特性は、組換えウイルスの特性を評価するために重要な情報である。通常、組換えウイルスは、組換え前のウイルスの特定の特性等を変化させることにより構築される。組換えウイルスの特性(細胞・組織指向性や感染性等)の変化を評価するため、組換え前のウイルスの特性に関する情報を十分に収集すべきである。 なお、組換えウイルスワクチンは通常、健康な人の感染症予防目的に用いることから、被接種者の染色体への組込みを前提としたウイルスを組換え前のウイルスとして使用することは原則、認められない。 (2) 組換えウイルスの特性解析について 組換えウイルスに関してその構築法を説明するとともに、次のような特性解析を実施すべきである。対象とする組換えウイルスの特性によっては追加の試験が求められる可能性がある。 遺伝子配列の解析(増殖性、目的遺伝子及びその発現等に関わる遺伝子、並び に当該遺伝子のフランキング領域) 種特異性、細胞・組織指向性、増殖特性及び細胞傷害性の確認、並びに当該特 性に係る組換え前ウイルスとの比較評価 感染細胞における抗原発現量、発現効率及び持続性の確認 野生型のウイルスとの組換え・再集合のリスクの検討 染色体への組込みリスクの評価 組換えウイルス特有の工程由来不純物(プラスミドやヘルパーウイルス等の残 存)の評価 (3) 製造工程における評価について 製剤におけるウイルス粒子あたりの感染価は、組換えウイルスの恒常的な生産を評価するのに有用であり、評価すべきである。また、組換えウイルスについて、製造工程での遺伝的安定性(突然変異、病原性復帰、増殖能の変化)を評価する必要がある。製剤に含有される組換えウイルスの遺伝的多様性は、製造方法の恒常性を担保する指標としても評価することが望ましい。 6. 非臨床評価に関して留意すべき点 組換えウイルスワクチンの非臨床評価は、基本的に「感染症予防ワクチンの非臨床ガイドライン」が適用できる部分についてはそれに従うことが求められるが、以下に示す点においては組換えウイルスワクチンの特有の評価として実施する必要がある。 (1) 動物種/モデルの選択 組換えウイルスの由来となった組換え前のウイルスがヒト以外の動物に感染を成立させない場合であっても、組換えウイルスが接種された動物の細胞で抗原を発現することはありえるため、このような場合も考慮して非臨床試験に適切な動物種を選択すべきである。 なお、組換えウイルスを用いた試験を実施するためには、BSL2 の試験設備が必要となる可能性があり、GLP 適用下での実施が困難な場合もあるが、その場合でもできる限り GLPの基準に準じた試験を実施することが望ましい。 (2) 生体内分布試験について 組換えウイルスの特性を十分に理解し、その安全性及び有効性を評価するための基礎データとして、原則として、第Ⅰ相試験開始前に生体内分布試験を実施すべきである。生体内分布の解析から、目的とする生体組織への分布だけでなく、目的としない生体組織及び生殖細胞への分布を明らかにすることにより、ヒトでの安全性や意図しない組込みリスクを評価する際に着目すべき器官を明らかにすることが可能になり、毒性試験で組織特異的に検出された異常所見の毒性学的意義を考察する際に有用な場合がある。このため、生体内分布試験により懸念が生じた場合は、追加の非臨床試験の実施を検討すべきである。また、組換えウイルスの分布や消失を含めた持続性を明らかにすることにより、ヒトでの臨床試験における適切な評価期間を検討するための情報が得られるため、得られた情報を臨床試験のデザインに反映させること。 (3) 生殖細胞への組込みリスクの評価について 生体内分布試験において、組換えウイルスが生殖組織に分布する場合は、「ICH 見解「生殖細胞への遺伝子治療用ベクターの意図しない組み込みリスクに対応するための基本的な考え方」について」(平成 27 年 6 月 23 日付事務連絡)を参考として評価すること。 (4) 組換えウイルスの排出の評価について 原則として、組換えウイルスの排出については評価すべきである。組換えウイルスの排出は他の毒性試験の中で評価することが可能である。評価方法については、「ICH 見解「ウイルスとベクターの排出に関する基本的な考え方」について」(平成 27 年 6 月 23 日付事務連絡)を参考とすること。 (5) 遺伝毒性試験及びがん原性試験について 通常、ワクチンでは遺伝毒性試験及びがん原性試験を必要としないが、組換え前のウイルス又は組換えウイルスの特性において懸念がある場合は、遺伝毒性又はがん原性について評価を行い、必要に応じて実施可能かつ適切な方法で試験を行うことを検討すべきである。 (6) 免疫原性の評価について 免疫原性については、目的としている抗原に対しての特異的な免疫応答だけではなく、組換えウイルスに含まれる他のウイルスタンパク質や組換えウイルスそのものに対して体内で惹起する免疫反応も含めて評価する必要がある。 組換えウイルスワクチンの作製において、既承認の生ワクチンを組換え前のウイルスとして用いる場合は、既承認の生ワクチン接種後に被験薬を接種する、又は被験薬を接種後に既承認の生ワクチンを接種する等の非臨床試験を実施し、それぞれのワクチンの免疫原性への干渉を評価すべきである。 (7) 免疫不全動物への接種試験について 増殖型組換えウイルスワクチンの場合には、健康な人では病態を引き起こさない場合であっても、新生児、妊婦及び免疫抑制状態の患者等では重篤な症状を引き起こす可能性がある。このような可能性を評価するために、免疫不全動物への接種試験を検討すべきである。 7. 臨床評価に関して留意すべき点 (1) 排出及び第三者への伝播に係る評価の考え方 組換えウイルスワクチンはヒト体内で目的遺伝子が発現し、抗原提示を行う能力を保持しており、被接種者から排出された組換えウイルスが新生児、妊婦及び免疫抑制状態の患者等へ伝播した場合には重篤な毒性が発現する可能性がある。非増殖型組換えウイルスワクチンの場合であっても、ヒトの体内において増殖しないことを確認し、新生児、妊婦及び免疫抑制状態の患者等への伝播の可能性が低いことを評価しておく必要がある。一方、増殖型組換えウイルスワクチンの場合には新生児、妊婦及び免疫抑制状態の患者等への伝播リスクが高いことが想定される。このために、ウイルス排出については、慎重に評価すべきである。 通常は、第Ⅰ相試験から、少なくとも接種部位、血中、及びウイルスの排出が想定される体液等に含まれる組換えウイルスの量を、評価可能な検体を用いて経時的に測定し、ヒトの体内での持続性・排出期間を正確に把握する必要がある。ヒトの体内での持続性・排出期間の情報は、これ以降の臨床試験における、被接種者からの第三者への伝播の防止策を設定する上で根拠の情報となる。 被接種者からの第三者への伝播の防止策を行わない場合は、その妥当性を説明する必要がある。また、被接種者から濃厚接触者への伝播に係る情報も収集すべきである。組換えウイルスが排出されず、また血中から速やかに排除される場合は、濃厚接触者に何らかの感染兆候がないかを調査することで十分な場合がある。一方で、増殖型組換えウイルスワクチンが排出され続ける場合には、濃厚接触者への感染を否定するための継続的な検査が求められる可能性があることに留意すること。 (2) 避妊期間の考え方 臨床試験における男性の避妊期間は、生体内分布試験及び組換えウイルスの排出の評価を踏まえて、適切な期間を設定すべきである。一方で、妊娠可能な女性の避妊期間は、非臨床試験における評価に加え、ヒトにおける組換えウイルスの血中での持続性、ウイルスの排出が想定される体液等への排出期間も踏まえて、設定が必要である。 (3) 安全性評価の考え方 組換えウイルスワクチンの安全性に関しては、次のようなリスク要因を中心に評価する必要がある。これらのリスク要因については早期の臨床試験において慎重な検討を行う必要がある。 非増殖型組換えウイルスワクチンの場合、組換えウイルスが被接種者の体内で 想定外に増殖する可能性。 被接種者における、偶発的な他の病原性ウイルス等との組換えリスクと組換え バリアントによる有害事象の可能性。 生体内分布試験で特定の組織・臓器に分布する場合、特定の組織・臓器における有害事象と分布の関連性。 (4) 免疫原性評価の考え方 組換えウイルスワクチンにより惹起される液性免疫応答又は細胞性免疫応答は、臨床開発の早期段階で、可能な限り検討しておくべきである。検討範囲は、非臨床試験の結果と組換え前のウイルスにおける既知の情報が参考となる。 既承認の生ワクチンのウイルスを組換え前のウイルスとして用いる場合には、6、(6)で示したそれぞれのワクチンの免疫原性への干渉について、既承認の生ワクチンの臨床での接種スケジュール等を踏まえて、臨床試験の中でも評価すべきである。 (5) 有効性評価の考え方 組換えウイルスワクチンにおいては、被接種者のみならず第三者にも有害事象を引き起こすリスクが否定できないことから、リスクベネフィットの観点から、発症予防又は感染予防効果を有効性のエンドポイントとした臨床試験によって十分な有効性が示される必要がある。 8. 製造販売後の検討事項について 医薬品リスク管理計画において、7. (1)で示した第三者への伝播及び 7. (3)で示した安全性評価については、引き続き情報を収集する必要がある。 9. その他の留意点 組換えウイルスワクチンと不活化ワクチンを初回免疫と追加免疫でそれぞれ接種するような接種スケジュールを想定している場合は、当局に開発方針について相談すること。 以上 《厚生労働行政推進調査事業の資料より》 「異種抗原を発現する組換え生ワクチンの開発における品質/安全性評価のありかたに関する研究」https //t.co/bgc0gY1RkC 「ウイルスとベクターの排出に関する基本的な考え方」についてhttps //t.co/FJglSYFBvD — ふくちゃん (@fukufukugoma) January 23, 2022 ※■ ICH見解「ウイルスとベクターの排出に関する基本的な考え方」について 「厚生労働省」より / ○ICH見解「ウイルスとベクターの排出に関する基本的な考え方」について (平成27年6月23日) (事務連絡) (各都道府県衛生主管部(局)薬務主幹課あて厚生労働省医薬食品局審査管理課、厚生労働省医薬食品局医療機器・再生医療等製品担当参事官室通知) 日米EU医薬品規制調和国際会議(以下「ICH」という。)が組織され、品質、安全性及び有効性の各分野で、ハーモナイゼーションの促進を図るための活動が行われているところです。 近年の遺伝子治療に関する研究開発の発展等を踏まえ、ICHの遺伝子治療専門家会議(GTDG)においてICH見解としてとりまとめられた「ウイルスとベクターの排出に関する基本的な考え方」について、別添のとおり事務連絡しますので、今後の業務の参考とするよう、貴管下関係業者に対し御周知願います。 [別添] ICH Considerations ICH 見解 General Principles to Address Virus and Vector Shedding ウイルスとベクターの排出に関する基本的な考え方 June 2009 1.0 序 本ICH見解文書において、排出(shedding)とはウイルス/ベクターが患者の分泌物や排泄物を介して拡散することと定義する。ウイルス/ベクターの排出を、生体内分布(例えば、患者の投与部位から全身への広がり)と混同してはならない1。ウイルス/ベクター2には遺伝子治療用ベクター3や腫瘍溶解性ウイルスが含まれる。 排出の評価は、第三者への伝播(transmission)のリスクと環境へのリスクを把握するために利用することができる。ただし、環境問題に関わる排出は各地域で規制が異なるため、本文書の対象としない。 本文書では、非臨床及び臨床での排出試験*1の実施が適切とされる場合に、推奨されるデザインを提示することに焦点をあてている*2。特に、検出に用いる分析法と、非臨床及び臨床試験におけるサンプル採取及びサンプリング・スケジュールに関する事項に重点を置いている。非臨床データの解釈と臨床試験計画の立案への活用、さらにはウイルス/ベクター伝播試験の必要性の評価における臨床データの解釈も本文書の範囲である。 2.0 ウイルス/ベクターの生物学的特性 対象となるウイルス/ベクターが由来する野生型株の既知の特性に関する情報は、排出試験計画を立案するための基本的要件である。 増殖能は考慮すべき重要な特性である。増殖性ウイルス/ベクターは患者体内に長期間存続するおそれがあり、量も増える可能性がある。従って、排出の可能性は増殖性ウイルス/ベクターでより高く、伝播の可能性もより大きいことになる。増殖性ウイルス/ベクターでは、分子変異体の分析も重要であり、分子変異体が出現した場合はウイルス/ベクターの排出に影響を与える可能性がある4。 実際には、現在開発中のウイルス/ベクター製品のほとんどは非増殖性あるいは制限増殖性である。このような場合、由来する野生型の感染によって起こる排出と比較して、ウイルス/ベクターの排出ははるかに短期間となり、また投与経路によっては、野生型とは異なる排出プロファイルを示すことがあり得る。一方、野生型株の既知の伝播経路に関する情報は、排出試験のデータの解釈と伝播の可能性の推定に役立つであろう。非増殖性のウイルス/ベクター製品の製造工程で生じる可能性のある増殖性組換え体の解析を行うことが、製品の品質の観点からも、また排出の考察を行うに当たっても重要である。 排出試験を計画する上で考慮すべき増殖性ウイルス/ベクターのその他の特性として、予測される感染期間が短期間なのか長期間なのかということがある。ウイルス/ベクターが野生型株とは異なる細胞/組織指向性を示すように遺伝子組換えがなされているか、患者の免疫状態がウイルス/ベクターの排出に影響を与えるかどうかなどを考慮する必要がある。例えば、ウイルス/ベクターに対する免疫応答がより強い場合には、ウイルス/ベクターのクリアランスがより迅速になり、その結果、ウイルス/ベクターの排出の期間と程度を低下させる場合がある。 ―――――――――― 1生体内分布試験の結果は、手術や外傷などで血液を介した排出を評価する場合に利用することができる。 2本文書には記載されていないが、基本的な考え方はがん治療に用いられる増殖性細菌にも適用できる。 3ウイルス/ベクターが顕在化するリスクがある場合を除き、遺伝子組換えを行った動物細胞は除外する。 4腫瘍溶解性ウイルスに関するICH見解 3.0 分析法に関する考慮事項 排出試験の実施には、適格な分析法を用いることが非常に重要である。分析法は、特異性、十分な感度、再現性を示すものである必要がある。伝播の可能性を定量的に推定できるように、定量的な分析法を用いることが望ましい。生体試料マトリクスによる測定妨害の評価が重要であり、過度の妨害を避けるためには分析前にサンプルを希釈することが適切であろう。 排出されたウイルス/ベクターの検出には、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)と感染性試験の2つの方法が通常用いられる。ウイルス/ベクターの遺伝子配列の検出には定量的PCR(qPCR)に基づく分析法の使用が推奨される。qPCR法の利点は、高感度、再現性、迅速性である。qPCRに基づく分析法の主な欠点は、感染性のあるインタクト(intact)なウイルス/ベクターと非感染性又は分解したウイルス/ベクターとを区別できないことである。感染性試験には、排出物と増殖許容性細胞株をin vitroで培養した後、高感度なエンドポイント検出(細胞内で増幅したウイルス/ベクターの高感度検出)により測定することが含まれる。 感染性試験は、インタクトで感染性のあるウイルス/ベクターのみを検出するという利点がある。非増殖性ウイルス/ベクターの場合、感染性試験にはin vitro培養系での形質導入と導入遺伝子の検出が含まれる。感染性試験の主な欠点は、PCRに基づく分析法と比べて本質的に感度が低いことである。サンプル分析の第一選択としては、ウイルス/ベクター製品に特異的な核酸断片の定量的検出に基づく方法が適切であろう。イムノアッセイやサザンブロットなどの他の分析法も用いられるが、PCR法と同様、主な欠点はインタクトなウイルス/ベクターと非感染性又は分解したウイルス/ベクターとの区別ができないことである。どのような分析法を選択するにしても、その妥当性を示す必要がある。 しかしながら、「排出物」による伝播の可能性を正確に評価するには感染性試験を用いることが重要と考えられる。感染性試験によって、「排出物」の性質(例えばインタクトなウイルス/ベクターなのかウイルス/ベクターの断片なのか)の正確な評価が可能だからである。感染性試験は排出された増殖性ウイルス/ベクターを検出する基本的な試験として通例用いられる。ウイルス/ベクターが非増殖性の場合に、「排出物」が非増殖性のウイルス/ベクターなのか、増殖性を持つ組換え体なのかを確定することにおいても感染性試験は有益であろう。これはウイルス増殖を相補する遺伝子を持つ細胞株と持たない細胞株を用いることで実施できる。例えばアデノウイルスベクターの場合、「排出物」の特性解析にはアデノウイルスベクターの増殖を相補するE1a領域を持たないA549細胞と、同領域を持つHEK293細胞を用いることができる。HEK293細胞の培養では陽性、A549細胞の培養では陰性の場合、「排出物」は欠損型のウイルス/ベクターであり、増殖性の組換え体ではないと考えられる。陽性の場合、検出物の同定には分子レベルの解析が適切であろう。 qPCRで検出された「排出物」の量が感染性試験の検出限界以下の場合、試験感度の制約から、感染性試験による「排出物」の更なる分析を実施しない、という選択も可能である。 4.0 非臨床での考慮事項 非臨床の排出試験データは臨床での排出試験を計画するのに役立つ。非臨床の排出試験の目的は、ウイルス/ベクターの分泌/排泄(による排出)のプロファイルを決定することである。これらの非臨床試験から得られる情報はヒトでの排出の起こりやすさとその程度の推定に用いることができる。非臨床の排出試験は他の非臨床試験計画に組み込むことができる(独立した試験でなくてもよい)。非臨床の排出試験の実施に先立ち、類似した性質を示すウイルス/ベクター製品(同じウイルス株又は同じウイルス/ベクターでマーカー遺伝子を発現するものなど)を用いて実施した試験の結果を参考とすることができる。 非臨床の排出試験の計画と解釈に当たっては以下の点を考慮すべきである: 4.1 動物種 ウイルス/ベクター製品を非臨床試験で調べる際の問題点の一つは、動物種の妥当性である。臨床評価が行われているウイルス/ベクター製品の多くは、ヒト以外の動物種では容易に感染せず、ほとんど増殖しない親株に由来する。非臨床動物試験で得られたデータを解釈する上で、動物におけるウイルス増殖許容性の重要性は明らかである。例えば、ウイルス受容体の発現と組織分布に違いがある動物種では、ウイルス/ベクターの排出プロファイルが異なることがある。従って、細胞や組織での局在が異なる可能性があるため、動物からの排出プロファイルがヒトの場合とは直接相関しないこともありうる。排出の最良の評価には、疾患の状態を模倣した動物モデルの使用が役立つ可能性がある。例えば、腫瘍溶解性ウイルス製品を増殖させるためには、担がんモデルの使用が適切であろう。ウイルス/ベクターのクリアランス速度とひいては排出に影響する可能性があるため、ウイルス/ベクターに対する免疫の影響も考慮に入れるべきである。サンプリングに関する4.3項及び4.4項も参照のこと。 4.2 投与量と投与経路 非臨床での排出試験における投与量と投与経路は、可能な限り臨床で予定されている投与量、投与経路を反映すべきである。非臨床試験計画は、選択した臨床の投与経路と投与量を考慮して、最大の暴露となるように設定するべきである。例えば、非臨床試験でのウイルス/ベクターの排出の評価においては、予定される臨床投与量の範囲をカバーするような投与量設定を考慮すること。 4.3 サンプリングの頻度と試験期間 野生型株の既知の生物学的特性は、ウイルス/ベクターを投与した後のサンプリング頻度の決定に利用することができる。一般的に、投与後の最初の数日間は、一過性の排出プロファイルを検出するためにより高い頻度でサンプルを採取することが適切であろう。サンプルの数と頻度は排泄物や分泌物の種類に応じて、現実性を配慮し決定するべきである。 試験期間の決定には考慮すべきいくつかの要素がある。これには親ウイルスの感染の自然経過、既存の免疫及び目的とするウイルス/ベクターの増殖能などが含まれる。 野生型株の自然感染の経過は、排出期間の予想の目安となる。目的とするウイルス/ベクターの増殖性は特に重要である。すなわち増殖性を持つ場合、ウイルス/ベクターの複製を示唆するウイルス/ベクターの第二ピークの検出に十分な試験期間をとることが必要である。もしもウイルス/ベクターが特定の組織、すなわち腎臓、肺、血中などに長期間存続する場合、排出試験を行う期間も同様のタイムコースに設定することが推奨される。しかし、複数回連続して陰性が観察された場合は、試験期間を短縮することも適切であると考えられる。潜伏感染や再活性化が懸念されるウイルス/ベクター製品の場合、あらかじめ設定した期間に陰性の試験結果が得られても、後の時点でのウイルス/ベクター排出を正確に捉えられない可能性があることに注意しなければならない。再活性化は、必ずしも非臨床試験でモデル化できるとは限らないとされている。また、免疫応答によりウイルス/ベクターが循環系から除去され、排出の期間が短縮されることも予想される。 4.4 サンプルの採取 ウイルス/ベクターの特性、投与経路、及び動物種を考慮して、採取するサンプルを決定すべきであろう。最も一般的に採取されるサンプルの例は尿と糞便であるが、他に口腔スワブ(ぬぐい液)、鼻腔スワブ、唾液、気管支洗浄液などのサンプルも含めることができる。 定量的で適格性が確認された分析試験を実施するためには、採取すべきサンプルの種類と量について考慮することが重要である。分泌物や排泄物の種類によっては、例えば尿のように、十分な量のサンプルを採取することが困難なことがある。このような場合、同一量を同時に投与された複数の動物から得られるサンプルをプールすることは、十分なサンプル量を得るための選択肢の一つとなるであろう。 4.5 非臨床データの解釈と伝播試験 留意すべき重要な点は、非臨床の排出試験で得られたデータは臨床での排出試験の計画、特にサンプルの種類やサンプリングの頻度、試験期間の設定に有用であることである。 もしも非臨床試験で排出が検出され、それが伝播の可能性を示唆するものであった場合、臨床試験でのヒトからヒトへの伝播の可能性を予測する上で、同居感染試験の実施が有用なこともある。5.3も参照のこと。 非臨床の排出試験は、臨床での排出試験を代替するものと考えるべきではない。たとえ非臨床試験で排出が認められなくても、臨床開発期間におけるウイルス/ベクターの排出の評価を除外してよいことにはならない。 5.0 臨床での考慮事項 非臨床試験に関する上述の考慮事項は、臨床におけるウイルス/ベクターの排出試験の計画にも当てはまる(すなわち投与経路、観察された排出の期間、採取すべきサンプルの種類と頻度)。臨床での排出試験を計画する際に考慮すべき主な要素は、親ウイルス/ベクターの既知の生物学的特性、製品の増殖能、投与量、投与経路及び患者集団である。 ウイルス/ベクターの排出試験を実施する厳密な時期については、ウイルス/ベクター製品の性質や患者集団に依存するものであり、規制当局と相談すべきである。排出に関する十分なデータが初期の臨床試験において得られた場合、検証的な臨床試験での排出試験を省略することが妥当とされる場合がある。検証的臨床試験における追加の排出試験を実施する必要性を決める要素としては、収集したデータの質と患者で見られる排出パターンの一貫性が挙げられる。排出の評価は製造販売承認後においても継続することが適切な場合もある。 5.1 サンプリングの頻度と期間 非臨床試験及び関連する臨床試験で得られたデータは、サンプリングの期間と頻度の決定に役立つ。非臨床の項で述べたように、サンプリングは、投与後の最初の数日間ではより高頻度に行い、投与後の時間の経過につれて低頻度にすることができる。また、目的とするウイルス/ベクターの増殖能にも依存する。増殖性のウイルス/ベクターの場合、投与後に起こりえるウイルス/ベクター排出の第二ピークの検出を考慮に入れて、サンプリング期間を設定するべきである。患者集団の免疫状態はウイルス/ベクターのクリアランスに影響を与えるおそれがあり、排出試験において考慮すべき要因となる可能性がある。免疫抑制剤による治療がウイルス/ベクターの排出に影響を与える可能性にも注意すべきである。 その他の留意事項として、排出されたウイルス/ベクターのサンプリングと分析の終了時期の問題がある。サンプリングと分析は複数の連続したサンプルが陰性となるまで継続すべきである。潜伏感染を示す野生型に由来するウイルス/ベクターの場合、再活性化の確認に必要な期間にわたり、排出されたウイルス/ベクターのサンプリングを行うことは難しい。このような場合、各規制当局に相談すべきである。 5.2 サンプルの採取 採取するサンプルの決定には、非臨床試験で得られたデータの活用に加えて、ウイルス/ベクターの特性と臨床試験で用いられる投与経路について考慮すべきである。頭頸部がんの腫瘍内投与の例では、尿、糞便、唾液などの通常のサンプルに加えて、鼻咽頭の洗浄液又はスワブの採取が考えられるであろう。また、ウイルス/ベクターを皮内又は皮下投与する場合、注射部位を拭き取ってサンプルとしてもよい。 5.3 臨床での排出試験データの解釈 臨床の排出試験データの評価及び排出されたウイルス/ベクターの伝播リスクの評価に際しては、考慮すべき多くの要素がある。考慮すべき重要な要素の一つは、「排出物」の同定及び特性解析である。特に、インタクトなウイルス/ベクターと分解したあるいは非感染性のウイルス/ベクターとを区別しない分析法が用いられた場合、得られたデータは伝播のリスクに関しては参考にならないであろう。従って、qPCRなどの分析法は感染性試験と組み合わせて用いられることがある。qPCRで検出された排出物の量が感染性試験の検出限界以下の場合、試験の感度の制約から、感染性試験による排出物の更なる分析を実施しない、という選択も可能であろう。インタクトなウイルス/ベクターと非感染性あるいは分解したウイルス/ベクターを区別しないアッセイ法のみに頼る場合、「排出物」は感染性があると見なすべきである。 ウイルス/ベクターがどのように排出されるかを明らかにすることは、伝播のリスクを評価する上で重要な要素である。従って、野生型株の自然感染の経路を考慮すべきである。例えば、一部のウイルスはエアロゾルを介して飛散するが、もしウイルス/ベクターが唾液から排出されたり鼻咽頭スワブで検出された場合には、他の経路(尿等)からの排出と比較して、伝播の可能性はより高いと考えられる。 また、排出される量と期間も考慮すべきである。増殖性ウイルス/ベクターは患者体内に長期間存続し、量も増える可能性があり、結果的に伝播の可能性も高まる。 非病原性株に由来するウイルス/ベクターは病原性株に由来するものよりも排出時の懸念は低いかもしれないが、これはウイルス/ベクターの他の生物学的特性、すなわち増殖性や弱毒化の程度に依存する。遺伝子組換えにより、ウイルス/ベクターに導入遺伝子が組み込まれている場合、発現される導入遺伝子産物の安全性プロファイルを考慮すべきである。さらに、導入遺伝子がウイルス/ベクターの表現型の特徴に及ぼす影響も考慮すべきである。最終的には安全性情報は臨床試験から得る必要がある。 6.0 第三者への伝播 場合によって、排出が観察されるときは、第三者への伝播の可能性を調査すべきである。このような調査には、ウイルス/ベクターの被投与者と濃厚に接触した人々(家族や医療従事者など)への伝播の有無を評価することが含まれる。このような第三者(濃厚接触者)の免疫状態も考慮するべきである。大部分の人々がそのウイルス/ベクターに対する免疫を既に獲得している場合、大部分の人々では既存の免疫によりウイルスは効果的にクリアランスされるはずである。しかし、接触した第三者の免疫状態が低下している可能性がある場合(例えば、高齢者や乳幼児では)、クリアランス機構が有効に働かない可能性がある。従って、このような人々では感染の結果はより重大になる可能性がある。 患者及びその家族に対して、第三者への暴露を最小限にするための方法を指導することが適切であろう。これには、特定の衛生管理の方法に関する助言も含まれる。 訳注 1:ここで述べている試験とは、新たに試験設定を求めているわけでは無く、他の試験の中に組み込んで実施することで対応可能な試験と考えて良い。 2:本見解は、適切と認められるときに適宜参照されることを期待しており、規制的要件を述べたものではない。