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原著論文 Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131) 837-853. Pubmed 論文の背景 良い血糖コントロールは糖尿病性微小血管合併症の進行を止めることは分かっていたが、大血管合併症に対する効果ははっきりしていなかった。SU剤が2型糖尿病患者の心血管死亡を増やしたり、高いインスリン濃度が動脈硬化形成を高めるかもしれないと考えられていた。 疑問のタイプ:治療 論文のデザイン:RCT 論文のPECO P(patient):新しく2型糖尿病と診断された患者(3867人) 平均54才、3ヵ月の食事療法後の空腹時血糖が6.1-15.0mmol/L(110-270mg/dl) 男女比62:38、BMI約27.5、血圧135/82、現在の喫煙者約30%、HbA1c7.08、網膜症36%、タンパク尿1.9% E(Exposure):SU剤(chlorpropamide, glibenclamide, glipizide)やインスリンを使った積極的治療法 C(Comparison):食事による従来型の治療法 O(Primary Outcome): ①あらゆる糖尿病関連エンドポイント(突然死、高血糖・低血糖からの死、致死的・非致死的心筋梗塞、狭心症、心不全、脳卒中、腎不全、少なくとも一指の切断、硝子体出血、光凝固の必要な網膜症、一眼の失明、白内障摘出術) ②糖尿病に関連した死亡(心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、腎臓病、高血糖・低血糖からの死亡、突然死) ③全ての死亡 論文の妥当性 ランダム化か?:されている。 ITTか?:されている。 フォローアップ率96% 結果(一次アウトカムに関して) ①あらゆる糖尿病関連エンドポイント…千人年で40.9対46.0(有意差あり;p=0.029; RR0.88(95%CI 0.79-0.99)) ②糖尿病に関連した死亡…千人年で10.4対11.5(有意差はなし;p=0.34; RR0.90(95%CI 0.73-1.11)) ③全死亡…千人年で17.9対18.9(有意差なし;p=0.44; RR0.94(95%CI 0.80-1.10)) 補足 積極治療群のchlorpropamide、glibenclamide、insulinの3群間でのエンドポイント①②③に違いはなし。 低血糖のエピソード:従来治療群は年間0.7%、chlorpropamide1.0%、glibenclamide1.4%、insulin1.8%体重増加は積極治療群の方が高い(insulinは4.0kg増加、chlorpropamide2.6kg、glibenclamide1.7kg) 微小血管のエンドポイントは積極治療群においてRR0.75(95%CI 0.60-0.93)だが、網膜光凝固に関するエンドポイントの差によるものが大きい。 積極治療群による大血管疾患への特別な副作用があるという結果は出なかった。(効果があるという有意差も出ず) (MIに関してはRR0.84(95%CI 0.71-1.00)だがp=0.052と有意差ありまでは至らず) 最終更新日:2008年9月13日 評価者:DK
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総論 ・遺伝性出血性末梢血管拡張症(Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia; HHT)は粘膜皮膚の毛細血管拡張と多臓器にわたる動静脈奇形(AVM)を特徴とする常染色体優性遺伝疾患. ・Osler-Weber-Rendu病とも呼ばれる. 病因 ・以下の原因遺伝子が特定されている ・ENG (HHT1の原因) ・ACVRL1 (HHT2の原因) ・SMAD4 (若年性ポリポーシス-HHTオーバーラップ症候群) ・上記以外にも少なくとも2種類の特定されていない原因遺伝子があるとされている. 臨床症候 ・主として肺, 脳, 肝循環にAVMを形成する. ・巨大AVMのみが症状や合併症と関与しているという可能性が指摘されている.肺AVM ・頻度 ・Giordanoらの報告では45.4%(20/44)で認めていた. ・Al-Selehらの報告では30.5%で認めていた.脳AVM ・頻度 ・Giordanoらの報告では患者の16.2%(7/44)で認めていた. ・Al-Salehらの報告では患者の11%で認めていた. ・HHT患者で脳AVMを有する患者のうち32-50%で複数の脳AVMを有する. ・ENG遺伝子変異のある患者で頻度が高い. ・脊髄AVMと複数脳AVMのとの関連性が指摘されている.巨大AVM ・Giordanoらの報告では患者の27.3%(12/44)で巨大AVMが認められていた. ・HHT1患者で巨大AVMを有する頻度が高い. 診断臨床的診断基準(Curaçao基準) ・以下の4項目のうち3項目を満たした場合, HHTと臨床的に診断される ・自然で繰り返される鼻出血 ・粘膜皮膚の毛細血管拡張 ・第1親等における確定したHHT患者の存在 ・内臓AVMの存在
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原著論文 Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes (ADVANCE). Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. N Engl J Med 2008;358 2560-72. Pubmed 論文の背景 2型糖尿病患者において、大血管イベントへの積極的血糖コントロールの効果はいまだはっきりしていない。しかし、現行のガイドラインでは糖尿病のあるほとんどの患者でHbA1c7%以下を目標にすることが推奨されている。それは妥当なのだろうか。 疑問のタイプ:治療 論文デザイン:RCT 論文のPECO P(patient):2型糖尿病患者11140人(平均66才、HbA1c平均7.5%) 女性約42%、BMI28、糖尿病期間約8年、主要な大血管イベントの既往32%、主要な微小血管イベントの既往10% E(Exposure):積極的血糖コントロール(HbA1c6.5%以下を目指す。Gliclazide+他の薬剤を用いる。) C(Comparison):標準的血糖コントロール(ガイドラインを基にしたHbA1c値を目指す) O(Primary Outcome):主要な大血管イベント(心血管系の死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中)と主要な微小血管イベント(新しいor悪化する腎症もしくは網膜症)をあわせたもの。一緒にした評価とそれぞれの評価。 論文の妥当性 ランダム化か?:されている ITTか?:されている 結果(一次アウトカムについて) 一次アウトカムの比較(追跡期間中央値5年でのイベント発症率) 積極的血糖コントロール群 標準的血糖コントロール群 RR(95%CI) NNT(95%CI) 主要な大血管イベント+微小血管イベント 18.11%(1009/5571) 20.04%(1116/5569) 0.90(0.84-0.98) 52(30-214) 主要な大血管イベント 10.00%(557/5571) 10.59%(590/5569) 0.94(0.85-1.05) 168(58-∞)有意差なし 主要な微小血管イベント 9.44%(526/5571) 10.86%(605/5569) 0.87(0.78-0.97) 71(40-333) 補足 HbA1cの平均値:積極的血糖コントロール群6.5%、標準的血糖コントロール群7.3% 全死亡:積極的血糖コントロール群8.9%、標準的血糖コントロール群(ハザード比0.93(95%CI, 0.83-1.06); P=0.28) 重篤な低血糖:積極的血糖コントロール群2.7%、標準的血糖コントロール群1.5%(ハザード比1.86(95%CI, 1.42-2.40); P 0.001) 両群で体重の増減に大きな違いはなかった。 最終更新日 2008年9月27日 評価者 DK
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原著論文 Telmisartan, Ramipril, or Both in patients at high risk for vascular event. N Engl J Med, 2008 April 10;358 1547-59. PubMed 論文の背景 血管疾患、または心不全の既往のないハイリスク糖尿病のある患者ではACE阻害薬が心血管による死亡と発症を減らすが、そのような患者でのARBの役割ははっきりしていない。ACE阻害薬ラミプリルとARBテルミサルタン、その両者の組み合わせの効果を血管疾患またはハイリスク糖尿病のある患者で比べてみた。 疑問のタイプ:治療 論文デザイン:RCT 論文のPECO P(patient):動脈硬化性血管障害をもつか、末端器官障害のある糖尿病をもつ55才以上の患者25620人 E(Exposure):ラミプリル10mg/日 8576人 C(Comparison):①テルミサルタン80mg/日 8542人 ②両者の組み合わせ 8502人 O(Primary Outcome):複合アウトカム(心血管死+心筋梗塞+脳卒中+心不全による入院) 論文の妥当性 ランダム化か?:されている ITTか?:されている マスキング:二重 この研究は非劣性試験である 結果(一次アウトカムについて) 追跡期間は中央値で56ケ月。血圧はテルミサルタン群で0.9/0.6mmHg、併用群で2.4/1.4mmHg低かった。 784人が低血圧症状により途中で内服を中止した。(ラミプリル149人、テルミサルタン229人、両者の組み合わせ406人) 一次アウトカム+αの比較 ラミプリル8576人 テルミサルタン群8576人 併用群8502人 テルミサルタンvs.ラミプリル(RR(95%CI)) 併用群vs.ラミプリル(RR(95%CI)) 複合アウトカム 16.5%(1412人) 16.7%(1423人) 16.3 %(1386人) 1.01(0.94-1.09) 0.99(0.92-1.07) 心血管死 7.0%(603人) 7.0%(598人) 7.3%(620人) 1.00(0.89-1.12) 1.04(0.93-1.17) 心筋梗塞 4.8%(413人) 5.2 %(440人) 5.2%(438人) 1.07(0.94-1.22) 1.08(0.94-1.23) 脳卒中 4.7%(405人) 4.3%(369人) 4.4 %(373人) 0.91(0.79-1.05) 0.93(0.81-1.07) 心不全による入院 4.1%(354人) 4.6 %(394人) 3.9 %(332人) 1.12(0.97-1.29) 0.95(0.82-1.10) 全死亡 11.8%(1014人) 11.6 %(989人) 12.5 %(1065人) 0.98(0.90-1.07) 1.07(0.98-1.16) 補足 副作用 ラミプリルに比べてテルミサルタンは、 咳が少なく(4.2% vs. 1.1%)、血管浮腫が少なく(0.3% vs. 0.1%)、低血圧症状が多かった(1.7% vs. 2.6%)。失神の割合は両群とも0.2%であった。 ラミプリルに比べて併用群は、 低血圧症状が多く(1.7% vs. 4.8%)、失神が多く(0.2% vs. 0.3%)、腎機能障害が多かった(10.2% vs. 13.5%)。 最終更新日 2008年10月24日 評価者 DK
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原著論文 Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. Gaede P, et al. N Engl J Med 2003 Jan 30;348 383-392. PubMed 論文の背景 心血管疾患罹患に苦しむ2型糖尿病患者は多い。糖尿病のない人の2-6倍の心血管死が増える。Steno-2研究では、2型糖尿病と微量アルブミン尿のある患者での心血管疾患の修正可能な危険因子への、段階的な積極治療と標準治療の効果について比較をした。1999年の研究の続編である。 標準的治療1993-1999 2000-2001 積極的治療1993-1999 2000-2001 収縮期血圧(mmHg) 160 135 140 130 拡張期血圧(mmHg) 95 85 90 80 HbA1c(%) 7.5 6.5 6.5 6.5 トリグリセリド(mg/dl) 195 180 150 150 総コレステロール(mg/dl) 250 190 190 175 血圧に関わりなくACEI処方 なし あり あり あり 虚血のある患者へのアスピリン あり あり あり あり 末梢血管疾患のある患者へのアスピリン なし なし あり あり 冠心疾患も末梢血管疾患もない患者へのアスピリン なし なし なし あり 推奨度の変更により、両群とも2000年から治療基準が厳しくなっている。 疑問のタイプ 治療 論文デザインのタイプ RCT 論文のPECO P(patient):2型糖尿病と持続的な微量アルブミン尿のある患者160人(平均年齢55.1才) E(Exposure):積極的治療80人 C(Comparison):標準的治療80人(当時のデンマークのガイドラインに準じる) O(Primary Outcome):複合エンドポイント(心血管死+非致死的心筋梗塞+非致死的脳梗塞+血行再建+下肢切断) 二次アウトカム:糖尿病性腎症や神経症の出現または悪化 論文の妥当性 ランダム化か?:されている ITTか?:されている 結果(一次アウトカムについて) 平均追跡期間7.8年。追跡率は81%。 一次アウトカムの比較 積極的治療群 標準的治療群 調整ハザード比(95%CI) NNT(95%CI) 24% 44% 0.47(0.22-0.74) 5(3~19) 補足 その他の合併症 積極的治療群 標準的治療群 RR(95%CI) NNT(95%CI) 糖尿病性腎症 20% 39% 0.52(0.31-0.85) 6(4~22) 網膜症 48% 64% 0.75(0.56-0.98) 7(4~125) 自律神経障害 30% 54% 0.56(0.37-0.82) 5(3~12) ACP Journal Clubの結果を参照 最終更新日 2008.10.19 評価者 DK
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原著論文 Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study) a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet, 2008 Aug 16;372 547-553. PubMed 論文の背景 ARBとACEIはたんぱく尿を減らすことが知られている。両者の組み合わせは単独より効果的であるかもしれないが、腎機能の変化を比較した長期間のデータはない。動脈硬化性血管障害をもつか、末端器官障害のある糖尿病をもつ55才以上の患者に対する、ラミプリル(ACEI)とテルミサルタン(ARB)、両者の組み合わせの3群の腎臓への効果が調査された。 疑問のタイプ:治療 論文デザイン:RCT 論文のPECO P(patient):動脈硬化性血管障害をもつか、末端器官障害のある糖尿病をもつ55才以上の患者25620人 E(Exposure):ラミプリル10mg/日 8576人 C(Comparison):①テルミサルタン80mg/日 8542人 ②両者の組み合わせ 8502人 O(Primary Outcome):複合アウトカム(透析+血清クレアチニン値2倍+死亡) 二次アウトカム:透析+血清クレアチニン値2倍 論文の妥当性 ランダム化か?:されている ITTか?:されている 結果(一次アウトカムについて) 追跡期間は中央値で56ケ月。784人が低血圧症状により途中で内服を中止した。(ラミプリル149人、テルミサルタン229人、両者の組み合わせ406人) 一次アウトカムの比較 ラミプリル8576人 テルミサルタン群8576人 併用群8502人 ハザード比(95%CI) NNT(95%CI) 複合アウトカム 13.5%(1150人) 13.4%(1147人) 1.00(0.92-1.09) 有意差なし 複合アウトカム 13.5%(1150人) 14.5%(1233人) 1.09(1.01-1.18) 92(47~~) 補足 二次アウトカム(透析+血清クレアチニン値2倍) ラミプリル8576人 テルミサルタン群8576人 併用群8502人 ハザード比(95%CI) NNT(95%CI) 透析+血清クレアチニン値2倍 2.03%(174人) 2.21%(189人) 1.09(0.89-1.34) 有意差なし 透析+血清クレアチニン値2倍 2.03%(174人) 2.49%(212人) 1.24(1.01-1.51) 236(115~~) 最終更新日 2008年10月15日 評価者 DK
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バンドの説明 物語バンド的なあれです 練習曲 星みにいきたいなぁ メンバー Vocal:名前 自己紹介 Guitar:名前 自己紹介 Guitar:名前 自己紹介 Bass:あららい 推しメン:まよいちゃん あれは化物語が始まってまもない頃でした あーガハラさんのOPホッチキス癒されるわぁ内容もなんかイイハナシダナーとか思ってたわけですよ んでんでんで、今週から違う子の話が始まるんだってなってたんですけど \テレレレレッレッレッレッレッレ/ !?!?!?!?!?!?!?!?!?!?!?!?!?!?!? \ココヲミギwwwwwwwwツギヒダリwwwwwwwwwww/ wwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwww うああああああああああwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwww なんかかわいいよーじょがあらぶってるううううううwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwww まよいちゃん俺の服もつくってくれえええええええええwwwwwwwwwwwwwwwwwwwww まよいちゃんだらけのバスのりてええええええええええええwwwwwwwwwwwwwwwwwww まよいちゃんと相合傘してえええええええええええええええええwwwwwwwwwwwwwwww まよいちゃんとガードレールとびっこしてえええええええええええええええええwwwwwwwwwwwwww まよいちゃんと一緒にアイスくいてえええええええええええええwwwwwwwwwwwwwwwwwww まよいちゃんと海でオイル塗りあいてええええええええええええええええwwwwwwwwwwwww まよいちゃんとお参りしてずっと一緒にいられますようにしてええええええええええwwwwwwwwwwwwwww カバンからでてきたまよいちゃん持って帰りてええええええええええええええええwwwwwwwwwwwww 道で迷ってまよいちゃんに助けてもらいてええええええええええええええwwwwwwwwwwwwwwww まよいちゃんと手をつないでごおおおおおおおおおおほおおおおおおおおむううううううwwwwwwwwww カタツムリになってまよいちゃんにあいさつされてえええええええええwwwwwwwwwwwwww 跳び箱になってまよいちゃんに踏み台にされたあとぶっこわされてええええええええwwwwwwwwwwww まよいちゃあああああああああああああああんwwwwwwwwwwwwwwwww どこにいても俺がみつけてあげるよおおおおおおおおおおおおおおおwwwwwwwwwwwwwwwwwww Keyboard:名前 自己紹介 Drums:名前 自己紹介
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原著論文 Effect of Intensive Glucose Lowering in Type 3 Diabetes. (ACCORD trial) Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. N Engl J Med 2008;358 2545-59. Pubmed 論文の背景 疫学研究では、2型糖尿病患者におけるHbA1c値と心血管イベントとの関係が示されている。HbA1cが1%上昇すると、心血管イベントが18%、死亡リスクが12-14%、網膜症か腎症のリスクが37%上昇する。正常なHbA1cを目指した積極的治療が、2型糖尿病患者の心血管イベントを減らすかどうか調べた研究。 疑問のタイプ 治療 論文デザインのタイプ RCT 論文のPECO P(patient):2型糖尿病患者(平均年齢62.2才、HbA1c中央値8.1%) 女性約38%、心血管イベントの既往約35%、BMI約32、糖尿病歴中央値10年 E(Exposure):積極的治療(HbA1c6.0%以下を目指す) C(Comparison):標準的治療(HbA1c7.0-7.9%を目指す) O(Primary Outcome):非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心血管による死亡をあわせたもの 論文の妥当性 ランダム化か?:されている ITTか?:されている 結果(一次アウトカムについて) 一次アウトカムの比較(3.5年でのイベント発症率) 積極的治療群 標準的治療群 RR(95%CI) NNT(95%CI) 6.86%(352/5128) 7.24%(371/5123) 0.95(0.82-1.09) 265(73~-163) ハザード比 0.90(95%CI, 0.78-1.04; P=0.16) 補足 HbA1cの中央値:積極的治療群6.4%、標準的治療群7.5% 10kg以上の体重増加:積極的治療群27.8%、標準的治療群14.1%(P 0.001) 医療を必要とする低血糖:積極的治療群10.5%、標準的治療群3.5%(P 0.001) 積極的治療でより高い死亡率が示されたため、追跡期間平均3.5年の時点で積極的治療は中止になった。 積極的治療群 標準的治療群 RR(95%CI) NNH(95%CI) 5.01%(257/5128) 3.96%(203/5123) 1.26(1.06-1.51) 96(54~404) ハザード比1.22(95%CI, 1.01-1.46; P=0.04) 最終更新日 2008年9月27日 評価者 DK
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ワクチンと癌 ■ Rapid Progression of Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma Following BNT162b2 mRNA Vaccine Booster Shot A Case Report 「frontiers(25 November 2021 )」より機械翻訳👇 BNT162b2 mRNAワクチン増量後の血管免疫芽球性T細胞リンパ腫の急速な進行。症例報告 Serge Goldman1, Dominique Bron2, Thomas Tousseyn3, Irina Vierasu1, Laurent Dewispelaere4, Pierre Heimann4, Elie Cogan5 and Michel Goldman6*. 1.ブリュッセル自由大学エラスム病院核医学科(ベルギー・ブリュッセル 2. 2.ブリュッセル大学ジュール・ボルデ研究所血液学部門(ベルギー・ブリュッセル 3. UZルーヴェン病院病理部(ベルギー、ルーヴェン 4.ブリュッセル自由大学LHUB血液学研究室(ベルギー・ブリュッセル 5.CHIREC病院(ベルギー・ブリュッセル) 内科 6I3h研究所、ブリュッセル自由大学、ベルギー、ブリュッセル ヌクレオシド修飾mRNAワクチンは、T濾胞ヘルパー細胞を強く活性化するため、承認されたSARS-CoV-2 mRNAワクチンが、この細胞型の新生物に影響を与える可能性を探ることは重要である。ここでは、AITLと診断されたばかりの男性にBNT162b2 mRNAワクチンを接種したところ、リンパ腫性病変が予想外に急速に進行したことを報告し、考察する。 はじめに ヌクレオシド修飾SARS-CoV-2 mRNAワクチンの優れた効果は、Tフォリキュラーヘルパー(TFH)細胞を強力に刺激し、胚中心B細胞の反応を持続させる能力と関係している(1、2)。臨床的には、これが反応性リンパ節腫脹となり、時にはリンパ増殖性疾患との鑑別診断を要することもあります(3、4)。同時に、SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種が既存の末梢性T細胞リンパ腫にどのような影響を与えるかは、まだ解明されていない。 症例報告 高血圧、高コレステロール血症、2型糖尿病以外に目立った病歴のない66歳の男性が、2021年9月1日、インフルエンザ様症候群の際に最近になって明らかになった頸部リンパ節腫脹で来院した。BNT162b2 mRNAワクチンは、5ヶ月前と6ヶ月前にそれぞれ左三角筋に2回接種されていました。中等度の無気力のほか、体質的な症状は報告されていませんでした。血液検査では、貧血や白血球の変化を伴わない軽度の炎症性症候群を示し、リンパ球の免疫型にも異常はなかった。リンパ球のイムノフェノタイプは異常なし。タンパク質の電気泳動と免疫グロブリン濃度は正常で、クームス試験は陰性でした。 18F-FDG PET/CTでは、横隔膜の上下に複数のボリュームのある代謝亢進型リンパ節が認められ、さらに複数の節外代謝亢進型病変も認められた(図1、左パネル)。ステージIVのリンパ腫と推定されたため、左頸部リンパ節の生検が行われた。病理検査では、萎縮した胚中心が残存しており、その周囲には、TFH細胞マーカー(CD3、CD4、PD1、ICOS、BCL6、CXCL13)を発現し、CD7が消失した透明細胞形態の非定型T細胞浸潤からなる、拡大した傍皮質領域が存在していた。副皮質領域には、毛嚢樹状細胞ネットワークの増加に支えられた内皮性静脈が増加しており、背景にはEBV+ B細胞の免疫芽球性増殖の病巣が見られた(図2)。これらの特徴は、AngioImmunoblastic T cell Lymphoma(AITL)のパターン2の診断を強く示唆するものでした。生検標本で行われた次世代シークエンス(NGS)では、AITLに特徴的なRHOA G17V変異(5)に加え、DNMT3A、IDH2、TET2の変異が確認された。TCRガンマ遺伝子の再配列により、クローン性T細胞の増殖が確認されました。これらの所見を総合して、AITLの診断が明確に確立されました。骨髄生検では、形態的、表現型の異常は認められませんでしたが、NGSにより骨髄細胞にDMNT3AとTET2の変異が認められ、対立遺伝子の頻度はそれぞれ41%と36%でした。 図1. 右三角筋にBNT162b2 mRNAワクチンを注射してから8日後のベースライン(9月8日)と22日後(9月30日)の18F-FDG PET/CTの最大強度投影像。9月8日:主に鎖骨上、頸部、左腋窩のリンパ節が代謝亢進しており、消化管の代謝亢進は制限されている。9月30日 リンパ節および消化管の代謝亢進病変が劇的に増加。頸部、鎖骨上、腋窩部での非対称的な代謝の進行、右側でより顕著。 図2 生検標本。(A,B) H E染色により、明細胞の形態を持つ中規模のリンパ球集団による建築物の乱れを示す。(C-F) 免疫組織化学的染色により、異常な細胞集団のTFH由来が確認された。CD3+、CD4+、CD10+(図示せず)、ICOS+(C)、PD1(D)、BCL6(E)、CD30の発現(F)。CD21染色(G)では、濾胞樹状細胞のネットワークが広がっている。(H) EBER in situ hybridizationによる中間サイズのEBV+免疫芽細胞。スケールバー:100μm。 PET/CTの14日後、化学療法の第1サイクルに備えて、右三角筋にBNT162b2 mRNAワクチンのブースター投与を行った。ワクチン投与から数日後、患者は右頸部リンパ節の腫れを自覚した。治療開始に近いベースラインを得るために、2回目の18F-FDG PET/CTがワクチンブースター投与の8日後、つまり1回目の投与から22日後に実施されました。 その結果、横隔膜上および横隔膜下の既存のリンパ節の数、大きさ、代謝活性が明らかに増加していることがわかった。さらに、新しい代謝亢進リンパ節と新しい代謝亢進部位が、最初の検査以降、いくつかの異なる場所で発生していた(図1、右パネル)。Total lesion glycolysis (TLG) indexを用いて、リンパ節活性の変化を評価した(6)。初回検査と比較して、全身のTLGは5.3倍に顕著に増加し、ブースター検査後の増加率は、右腋窩部で左腋窩部よりも2倍高くなった。これと並行して、血中のフェリチン、CRP、LDHの軽度の上昇が認められた。 2回目のPET/CT後、直ちにメチルプレドニゾロン投与を開始し、その後、最近発表されたプロトコール(7)に従って、ブレンツキシマブ・ベンドチンとシクロホスファミド、ドキソルビシンの併用療法(BV-CHP)を初めて実施しました。治療開始から2週間が経過した現在、臨床検査では頸部および腋窩リンパ節の腫脹が有意に減少しており、患者の全身状態も改善しています。重要なことは、ワクチンブースターの直前と21日後の抗SARS-CoV-2抗体レベルを比較しても、抗スパイク抗体の産生に大きな変化は見られなかったことである(171 vs. 147 binding antibody units/ml)。 考察 SARS-CoV-2ワクチンの接種が開始された直後、mRNAワクチンの注射によって注射部位のリンパ節が腫れる可能性があることが明らかになった。良性と考えられていたが,このワクチン反応は,リンパ節の腫瘍性プロセスを疑うための18F-FDG PET/CT画像の解釈を複雑にすることがあった(3)。悪性のプロセスを除外するためにリンパ節生検が行われた場合、病理学的画像は顕著な胚中心を伴う反応性の良性変化を示しました(3, 8)。リンパ腫との鑑別診断では,注射部位から離れた場所に,対側のリンパ節や脾臓などの代謝亢進部位が出現し,複雑になることがあった(9,10)。マントルリンパ腫の患者では、PET/CTが再発を示唆していましたが、最終的には除外されました(11)。 SARS-CoV-2ワクチン接種後の代謝亢進性リンパ節腫脹に関する発表された研究が最近レビューされ、メタアナリシスの対象となりました(8, 12)。ほとんどの研究は、BNT162b2(Pfizer-BioNTech社)やmRNA-173(Moderna社)といったヌクレオシド修飾mRNAワクチンを接種した後に報告されています(8)。しかし、アデノウイルスをベクターとしたVaxveriaワクチンを注射した31人の医療従事者には、代謝亢進型のリンパ節腫脹が観察されました(13)。 腫瘍患者については、BNT162b2 mRNAワクチンを接種した728名の患者を対象とした研究が最も参考になります(14)。PET/CTでは、1回目の投与を受けた被験者の36%、2回目の投与後に調査した被験者の54%で、ワクチンの注射部位を排出する腋窩および鎖骨上のリンパ節が肥大化していることがわかりました。代謝亢進型リンパ節は、1回目のワクチン接種者の7%、2回目のワクチン接種者の18%に拡大していました。両者の差は統計的に有意であり、排液リンパ節への影響がブースター投与後に大きくなることを示しており、上記のメタアナリシスのデータを裏付けています(12)。基礎疾患との関係では、代謝亢進型リンパ節は5%の患者で悪性と考えられましたが、16人のリンパ腫患者を含む15人のワクチン接種者では、悪性との結論は出ませんでした。興味深いことに、これらのどの研究でも、mRNAワクチンが悪性リンパ節の発生に役割を果たしている可能性は考慮されていません。実際、これまでのコンセンサスでは、健常者でも腫瘍性疾患の患者でも、代謝亢進型リンパ節腫脹の発生がmRNAワクチンの安全性を疑うべきではないとされています(15)。 我々の知る限り、SARS-CoV-2ワクチンの投与がAITLの進行を引き起こす可能性を示唆する初めての観察結果である。この可能性を裏付ける論拠がいくつかある。まず、22日後に行われた2回の18F-FDG PET-CTで、進行の劇的な速さと大きさが示された。このような急速な進行は、この疾患の自然経過では極めて予想外のことです。mRNAワクチン接種は、リンパ節の拡大と代謝亢進を引き起こすことが知られているので、この変化の引き金になったと考えるのが妥当であろう。実際、ワクチン接種部位の腋窩リンパ節では、対側のリンパ節と比較して、サイズと代謝活性の増加が見られた。しかし、既存のリンパ節も最初のテストと比較して明らかに亢進していました。さらに、注射部位から離れた場所に、リンパ腫性と思われる新たな代謝亢進病変が明らかに現れました。 実際、AITL腫瘍細胞に対するワクチンの増強作用は、動物と人間の両方において、胚中心内のTFH細胞がヌクレオシド修飾mRNAワクチンの主要な標的であるとする以前の観察結果と完全に一致しています(1、2)。AITHの特徴である悪性TFH細胞は、我々の症例で見られたRHOA G17V変異を保有している場合、mRNAワクチンに対して特に感受性が高いと考えられる。実際、この突然変異はTFH細胞の増殖といくつかのシグナル伝達経路の活性化を促進する(16)。さらに、RHOA G17VとTET2の突然変異を再現するように遺伝子操作されたマウスは、ヒツジの赤血球で免疫されるとリンパ腫を発症した(16)。この実験的観察は、ヒツジの赤血球のRNAが、TFHを刺激して胚中心反応を誘発する能力の原因であることが示されているので、RNAワクチンに関連しています(17)。 今回の症例では、まず、COVID-19に対する防御が不十分なこの患者に対して、どのようなCOVID-19予防策をとるべきかという問題が提起されました。短期的には、厳格なマスキングと社会的距離を置くことを推奨し、リスクの高い接触があった場合には抗SARS-CoV-2抗体療法を行うことしかできない(16)。長期的には、mRNAワクチンの使用は明らかに避けるべきであり、他の種類のワクチンを検討する必要があります。 現時点では、この症例の知見を他のAITL患者やTFH細胞が関与する他の末梢性T細胞リンパ腫の患者に外挿するのは時期尚早です。AITL患者は稀であり、その突然変異プロファイルは不均一です。さらに、彼らの免疫反応は治療によって影響を受ける可能性があります。したがって、既存のファーマコビジランスシステムでは、私たちのような極めて稀な症例を効率的に特定することはできないでしょう。特定の変異プロファイルを持つAITL患者を対象に、SARS-CoV-2ワクチン接種後に系統的なPET/CT画像を用いた前向き研究が最終的に必要になるかもしれません。このような研究の結果がどのようなものであれ、これらの切望されているワクチンの全体的に良好なベネフィット・リスク比に影響を与えるべきではない。 結論 SSRNプラットフォームにプレプリントとして掲載されているこの観察結果(18)は、BNT162b2 mRNAワクチンの接種がAITLの急速な進行を誘発する可能性を示唆しています。この事例が、AITLやTFH細胞が関与する他の末梢性T細胞リンパ腫の患者集団に外挿できるかどうかを判断するには、専用の研究が必要です。 患者の視点 この患者は、この症例報告の責任著者である。彼は、この報告が、抗SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種がAITLの経過に与える可能性のある影響を明らかにするための調査の動機となることを望んでいます。彼は、mRNAワクチンは非常に効率的な製品であり、有益性とリスクの比率は良好であると確信しています。 データ公開について 本研究で発表された原著論文は、論文/補足資料に含まれていますので、詳細は対応する著者にお問い合わせください。 倫理声明 PET/CTデータのレトロスペクティブ分析はHôpital Erasmeの倫理委員会で承認されているため(ref.P2017/020)、ヒト被験者を対象とした本研究に倫理的承認は得られなかった。著者の一人である患者は、この出版物に同意した。患者/参加者は、本研究に参加することについて、書面によるインフォームド・コンセントを得た。本論文に含まれる個人を特定できる可能性のある画像やデータの公開について、本人から書面によるインフォームド・コンセントを得た。 著者の貢献度 掲載されているすべての著者は、本研究に実質的、直接的、かつ知的な貢献をし、出版を承認した。 資金調達 Hôpital Erasmeの核医学部門は,Fonds ErasmeおよびAssociation Vinçotte Nuclear(ベルギー)から財政的支援を受けている。 利害の衝突 著者は、本研究が、潜在的な利益相反として解釈される可能性のある商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。 出版社からのお知らせ 本論文で述べられているすべての主張は,著者のみが行っているものであり,著者の所属機関の主張,出版社,編集者,査読者の主張を必ずしも代表するものではありません。本記事で評価されている製品やそのメーカーが主張していることは,出版社によって保証されているわけではありません。 謝辞 本論文は,SSRNプラットフォーム(https //ssrn.com/abstract=3945001)にプレプリントとして掲載されました。生検標本の追加分析を行ったAlexandre De Wind,Denis Larsimont(Department of Pathology, Jules Bordet Institute, Brussels, Belgium),Laurence de Leval(Institut Universitaire de Pathologie, CHUV, Lausanne, Switzerland),有益な議論を行ったOlivier Hermine(Department of Pathology, Necker Hospital, Paris, France)に感謝する。 参考文献 1. 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